Современные подходы к лечению анкилозирующего спондилоартрита с акцентом на биологическую терапию

Спондилоартрит (СПА) — это группа объединенных хронических воспалительных ревматических заболеваний аутоиммунной природы, характеризующиеся общими клиническими, рентгенологическими и генетическими особенностями. В зависимости от первичной локализации очага поражения выделяют аксиальную и периферическую формы СПА. Аксиальный СпА (АксСпА) включает в себя рентгенографический АксСпА, который по своей сути является синонимом анкилозирующего спондилоартрита (АС), при наличии характерной клинической картины данной патологии наряду с рентгенологически подтвержденным сакроилеит и нерентгенографичний АксСпА, когда поражение крестцово-подвздошных суставов рентгенологически еще не проявляют, однако клинические признаки АС имеющиеся.
подходы к лечению анкилозирующего спондилоартрита
К периферийному СпА относят псориатический артрит (ПСА), реактивный артрит, артрит, ассоциированный с воспалительными заболеваниями кишечника (болезнь Крона, язвенный колит) и недифференцированный СпА. Кроме того, у многих пациентов встречаются в различных сочетаниях ентезиты, периферийные артриты, поражения глаз (увеиты), сердца и аорты (миокардиты и поражения аортального клапана — аортитом), почек (IgA-нефропатия) и т.д..

Наиболее распространенным и типичным АС, относится к группе заболеваний, наносят огромный медико-социальных и экономических убытков любом государстве, значительно ухудшая качество жизни больных в связи с быстрой потерей трудоспособности. По данным различных исследований, от 13 до 20% больных АС полностью теряют работоспособность через 20 лет после начала заболевания.

АС обычно дебютирует в молодом возрасте, его развитие в возрасте 45 лет и старше наблюдается крайне редко. Средний возраст дебюта этой болезни — от 20 до 40 лет. АС чаще встречается у мужчин, но нередко наблюдается и у женщин, у которых обычно имеет более доброкачественное течение и не приводит к выраженной деформации позвоночника. Распространенность АС ассоциируется с частотой выявления НLA-B27 и варьирует в широких пределах — от 0,15% в Финляндии до 1,4% в Норвегии и даже до 2,5% среди взрослого населения эскимосов Аляски, но в целом составляет 1: 200 взрослого населения, то есть 0,05%.

Распространенность АС не превышает 3-4 случаев на 10 тыс. Взрослого населения, причем в некоторых областях она еще ниже, тогда как в мире этот показатель варьирует в пределах 50-200 человек на 10 тыс.. Следует подчеркнуть, что за последние годы в нашей стране все же наблюдается рост числа таких больных, что может быть связано с улучшением диагностики, в частности с все более широким применением в рутинной клинической практике магнитно-резонансной томографии (МРТ), благодаря которой возможна ранняя диагностика АС еще до появления его рентгенологических изменений и, прежде всего, сакроилеита.

Этиопатогенез

Причины возникновения АС и пути его преодоления изучаются многими научными институтами мира, однако, несмотря на достигнутые многочисленные успехи, этиопатогенез полностью не расшифрован, а методики лечения данного заболевания, средств, которые полностью вылечили АС, не существует. В связи с этим остается актуальным поиск медикаментозных средств, которые эффективно предотвращали развития АС или замедляли воспалительный процесс в суставах и связках позвоночника, следствием чего является формирование анкилоза и деформаций.

Полученные к настоящему времени данные свидетельствуют о том, что ентезит как воспаление ентезису (места прикрепления сухожилия, связки, капсулы или фасции к кости) является специфическим проявлением АС. Морфологически ентезит проявляется зажигательной клеточной инфильтрацией лимфоцитами, плазматическими клетками и лейкоцитами с полиморфными ядрами и сопровождается эрозиями с явлениями склероза и деструкции. Местом первичной локализации ентезиту обычно крестцово-клубу суставы, однако распространены и другие участки: подвздошный гребень, седалищный бугор, большой вертел бедренной кости, надколенник и пяточная кость. В случае параллельного проведения МРТ и биопсии крестцово-подвздошных суставов выявлено, что при раннем сакроилеит воспалительный процесс развивается на грани кости и хряща с преобладанием Т-клеток и макрофагов. Подобные явления воспалительной инфильтрации и деструкции наблюдают как в ентезисах межпозвонковых дисков, так и в фиброзном кольце, которое также представлено волокнистым хрящом.

Явления воспаление кости и ентезиту обнаруживают во всех участках скелета, которые поражает заболевания, в частности в синовии, что свидетельствует о едином механизме развития АС.

Впервые имуногистологичне исследования ентезису выполнено на образцах, отобранных у 8 пациентов с спондилоартропатия и которые сравнили с такими же у пациентов с ревматоидным артритом и остеоартрозом (образцы ентезису бокового широкой мышцы или передней крестообразной связки взяли во время проведения артропластики). Выявлено, что костный мозг у больных спондилоартропатия был набухшим и содержал значительно больше Т-лимфоцитов, в частности Т-супрессоров, по сравнению с больными других групп. В этом и других подобных исследованиях доминирующей точкой зрения является то, что главным звеном патогенеза АС является взаимодействие Т-лимфоцитов с молекулой НLА-В27 в целом или ее патологическим фрагментом.

Доказано, что при АС имеет место дисбаланс CD8 + Т-клеточной (цитотоксической) ответы и активизация CD4 + Т-клеток (Th; лимфоцитов), которые отвечают за аутоиммунные реакции и развитие хронического воспаления. До недавнего времени преобладала концепция существования только двух типов Th-клеток. Однако в последние годы доказано наличие еще одной субпопуляции, так называемых Th17-клеток, является основным источником интерлейкина (ИЛ) -17, который в свою очередь индуцирует продукцию таких цитокинов, как ИЛ-1, ИЛ-6 и фактор некроза опухолей-α (ФНО -α). Известно, что подтип Th17-клеток, в частности ИЛ-17 играет важную роль в процессах деградации матрикса хряща за нарушения регуляции метаболизма хондроцитов и деструкции костной ткани.

В настоящее время уже известны исследования, где у больных АС отмечено повышенной концентрации ИЛ-17 в сыворотке крови и увеличенное количество циркулирующих полифункциональных Th17-клеток. Кроме того, имуногистологичний анализ ИЛ-17-секретирующих клеток показал, что частота их выявления была значительно выше в образцах позвонков больных АС по сравнению с такими больных остеоартритом.

По пролиферацию и активацию Th17 соответствует ИЛ-23, который является членом семьи ИЛ-12 и имеет с ним общий домен, общий аминокислотную последовательность, называется р40. Убедительным доказательством тесной взаимосвязи между Th17 и ИЛ-23 есть данные о том, что делеция гена ИЛ-23 или его блокировки приводит к отсутствию Th17-клеток.

Исследования последних лет показали, что ИЛ-23 и цитокины, которые он индуцирует (ИЛ-17, ИЛ-22), играют ключевую роль в иммунопатогенеза СПА. Системное увеличение их содержания в животных с экспериментально-индуцированным СпА путем введения гена, кодирующего субъединицу рецептора к ИЛ-23, привело к возникновению ентезиту, костного ремоделирования в местах этих ентезисив и аортита. Также есть сообщения, указывающие на увеличение содержания ИЛ-23 в сыворотке крови, периферийных и аксиальных суставах и кишечника. Недавнее имуногистологичне исследование продемонстрировало, что количество ИЛ-23-позитивных клеток в костном мозге позвонков больных АС была значительно выше по сравнению с образцами пациентов с остеоартритом и лиц без заболеваний позвоночника.

И дальше не отрицается ведущая роль ФНО-α в патогенезе АС, подтверждено обнаружением его повышенной концентрации в крестцово-подвздошных сочленениях, синовиальной оболочке и жидкости, суставной и мягких тканей, сыворотке крови, а также высокой эффективностью при АС применения моноклональных антител к ФНО-α.

Клиническая картина

Клиническая картина АС достаточно вариабельной, однако доминируют два основных проявления — боль воспалительного характера и ригидность мышц. Согласно критериям Рабочей группы по разработке оценочных стандартов для больных АС (2009; Assessment of SpondyloArthritis Иnternational Society, ASAS), боль воспалительного характера в спине характеризуется постепенным началом, появлением к достижению 40-летнего возраста, уменьшением после физической нагрузки, отсутствием улучшения в покое и наличием в ночные часы. Динамика воспалительного боли в позвоночнике является одним из критериев ответа на терапию и ремиссии заболевания.

Выраженность и длительность ригидности мышц адекватно отражает активность воспалительного процесса при АС, причем в большей степени, чем такие общепринятые лабораторные тесты, как скорость оседания эритроцитов (СОЭ) и уровень С-реактивного белка (СРБ), а ее динамика, как и динамика боли, имеет большое значение в оценке эффективности проводимой терапии.

Анализ двух основных симптомов — боли и ригидности мышц — важный для оценки воспалительной активности АС, поскольку при этом заболевании нет адекватных лабораторных тестов для ее определения, а показатели белков острой фазы имеют низкую чувствительность оценки воспаления и далеко не всегда коррелируют с выраженностью тканевых изменений.

Критериям ASAS, кроме анализа интенсивности боли и активности воспаления, принадлежит оценка функции локомоторного аппарата и глобальная оценка болезни пациентом, при этом должно быть улучшения не менее чем на 20% (ASAS20) или 40% (ASAS40) как минимум трех из четырех показателей и не допускается ухудшение одного из них.

На сегодня, учитывая данные ряда масштабных клинических исследований, удобным критерием оценки эффективности терапии следует считать интегральный индекс активности АС (ASDAS — Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score), который охватывает не только клинические, но и лабораторные значения (содержание СРБ в крови). Отличительной особенностью ASDAS является суммарная детерминация как клинических, так и лабораторных данных, в отличие от широко используемых до недавнего времени монофункциональных показателей (BASFI — Bath Ankylosing Spondylitis Functionnal Index, BASMI — Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index) или суммарного индекса физической активности и тяжести АС BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index).

Для инструментального определения эффективности терапии используют индекс, указывает на оценку рентгенологической прогрессии, — mSASSS (Stoke Ankylosing Spondylitis Spine Score). Для дифференциальной диагностики АС применяют индексы, указывающие на состояние ентезисив — MASES (Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesis Score) и SPARCC (SрondyloArthritis Research Consortium of Canada).

Лечение

Главной мишенью терапии АС, исходя из концепции treat to target — Т2Т (лечение к достижению поставленной цели), является достижение стойкой ремиссии заболевания, основными критериями которой считается достоверное снижение клинической и лабораторно-инструментальной активности.

Новым направлением таргетной (целевой) терапии СпА применение биологических агентов (biologics) — противовоспалительных средств ХХ в., Введение которых стало революционным, поскольку привело к беспрецедентному улучшению не только клинической симптоматики АС, но и сдерживало рентгенологические признаки прогрессирования, способствовало существенному улучшению функций суставов и уменьшению смертности. Это генно-инженерные препараты, синтезированные с использованием современных биотехнологий и осуществляют целенаправленное (точечная, таргетной) блокировка ключевых элементов воспаления с помощью антител или растворимых рецепторов цитокинов, а также других биологически активных молекул. Их характерная особенность — селективное влияние на важнейшие звенья иммунопатогенеза воспалительных заболеваний при минимальной интерференции с нормальными механизмами иммунного ответа.

Согласно обновленным рекомендациям ASAS и Европейской антиревматической лиги (European League Against Rheumatism, EULAR) по ведению больных СпА (2014), основной целью лечения является максимальное сохранение качества жизни и социальной функции пациента путем контроля симптомов, предотвращение структурных изменений в суставах, нормализации или предотвращения потери их функции, минимизации риска. Цель лечения достигается с помощью постоянного мониторинга активности заболевания и коррекции терапии с учетом краткосрочных и долгосрочных результатов лечения.

Препаратами первой линии в лечении АС остаются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), которые быстро устраняют воспаление и боль, однако их полная противовоспалительное и анальгезирующее эффективность наблюдается обычно в течение 1-2 нед. Длительное применение НПВП (более 2 нед) значительно замедляет прогрессирование костной пролиферации при АС, тогда как прием «по требованию», то есть при болях, на прогрессирование практически не влияет. Впервые это наблюдали А. Wander и его коллеги, которые установили, что постоянное (ежедневное) использование НПВП в течение 2 лет тормозило рентгенографическое прогрессирование изменений в позвоночнике. Позже предоставили подтверждение этих выводов данные исследования GESPIC (German Spondyloarthritis Inception Cohort): применение НПВП в высоких дозах (> 50% от максимальной рекомендованной дозы) в течение 2 лет связано с замедлением рентгенографического прогрессирования АС по сравнению с пациентами, получавшими низкие дозы НПВП. Поэтому НПВП можно считать базовыми препаратами, патогенетически обусловлены и высокоэффективны при АС. Тем не менее, только в 70-80% пациентов наблюдается ответ на лечение препаратами этой группы.

Кроме того, согласно недавним рекомендациям американской коллегии гастроэнтерологов (American College of Gastroenterology), перед началом применения НПВП следует проводить тщательную оценку гастроинтенстинального и кардиоваскулярного риска, чтобы выбрать оптимальный режим лечения НПВП. У пациентов с высокими желудочно-кишечными и сердечно-сосудистыми рисками применения НПВП следует избегать и рассматривать альтернативную терапию АС.

Применение эффективных при ревматоидном артрите глюкокортикоидов (ГК) ограничено при АС только локальным использованием, а кратковременное системное их назначения (внутривенная пульс-терапия метилпреднизолоном или преднизолоном в течение 2 нед) может быть полезным только тогда, когда требуется быстрое снижение активности заболевания. Хворобомодификувальни антиревматические средства, в частности метотрексат, сульфасалазин и в меньшей степени — лефлуномид, как правило, активны при АС с периферийным артритом и недостаточно эффективны при АксСпА. Значительное повышение эффективности терапии АС произошло с началом использования в лечении этого заболевания биологической терапии, а именно ингибиторов ФНО α, которые считают препаратами второй линии.

Исходя из рекомендаций ASAS / EULAR (2014) по лечению АС, показаниями к применению ингибиторов ФНО-α является активная фаза заболевания ≥ 4 нед BASDAI ≥ 4 (по шкале от 0 до 10 баллов), неэффективность (непереносимость) не менее двух НПВП ≥ 3 мес, у больных с периферийным артритом или ентезитамы при неэффективности локального применения ГК и сульфасалазина (≥ 4 мес в дозе 3 г / сут). Улучшение на фоне применения анти-ФНО-α-терапии имеет наблюдаться через 6-12 нед, в случае его отсутствия лечения следует прекратить.

В плацебо-контролируемых исследованиях было установлено, что предикторами хорошего ответа на лечение ингибиторами ФНО-α является молодой возраст, короткая продолжительность заболевания (менее 10 лет), невыраженные функциональные изменения по BASFI, повышенный уровень СОЭ или СРБ, наличие воспалительных МРТ-изменений в крестцово подвздошных суставах и / или позвоночнике.

Сегодня на фармацевтическом рынке представлены пять представителей группы ингибиторов ФНО-α, которые отличаются между собой молекулярной структурой и способом введения, но продемонстрировали свою похожую высокую эффективность: моноклональные антитела инфликсимаб (ремикейд), адалимумаб (Хумира), голимумаб (симпони), цертолизумаб Пеголо (симзия) и растворимый рецептор ФНО-α этанерцепт (Энбрел). Только инфликсимаб применяют внутривенно медленно, в дальнейшем повторяют каждые 6-8 нед. Другие ингибиторы ФНО-α вводят подкожно, кроме голимумабу, который также экспериментально доступен для внутривенного введения.

Сейчас уже проведен ряд открытых и плацебо-контролируемых рандомизированных клинических исследований (РКИ) по изучению эффективности моноклональных антител к ФНО-α (ASSERT, ABILITY, ATLAS, GO-RAISE, RAPID-axSPA) и этанерцепт при АС. Анализ этих РКИ показал, что эффективность ингибиторов ФНО-α при СпА выше, чем при ревматоидном артрите. Причем, ингибиторы ФНО-α при АС можно использовать в виде монотерапии, без сопутствующего назначения метотрексата, как это рекомендуется при ревматоидном артрите.

Доказано, что инфликсимаб имеет высокую аффинность к ФНО-α, образует устойчивый комплекс с растворимыми и трансмембранными его формами, подавляя таким образом связывания этой молекулы с соответствующим рецептором. Вследствие такого взаимодействия происходит уменьшение выработки провоспалительных цитокинов, ограничения миграции лейкоцитов и экспрессии молекул адгезии на эндотелиальных клетках и лейкоцитах. Инфликсимаб подавляет активацию и, соответственно, функциональную активность нейтрофилов и эозинофилов, а также уменьшает выработку энзимов тканевой деструкции синовиоциты и хондроцитами.

В РКИ (n = 69), которое проводилось под руководством J. Braun et al., убедительно продемонстрировано, что уже на следующий день после введения инфликсимаба в дозе 5 мг / кг наблюдается существенное уменьшение утренней скованности, боли в суставах и позвоночнике, вплоть до полного их исчезновения. В 53% больных на 12-й неделе лечения наблюдается снижение суммарного индекса активности BASDAI на 53% по сравнению с 9% в группе плацебо. Частичная ремиссия АС наблюдалась у 20% пациентов только в случае терапии инфликсимабом. Последний активно влиял на все проявления АС, в том числе на признаки спондилита, артрита, ентезиту, острого переднего увеита. Достигнутый результат лечения сохранялся и после прекращения терапии.

Одновременное клиническое исследование, в котором приняли участие 40 больных с различными видами СПА, в том числе 11 пациентов с АС, продемонстрировало аналогичные клинические улучшения по показателям суммарного индекса активности BASDAI и функциональных изменений за BASFI течение 12 недель у больных, получавших инфликсимаб.

В крупнейшем на данный момент многоцентровом РКИ ASSERT (n = 279) через 24 нед лечения ответы ASAS20 достигли 61,2% пациентов на фоне лечения инфликсимабом по сравнению с 19,2% в группе плацебо (р <0,001). Наблюдали значительное улучшение по таким критериям эффективности терапии, как BASDAI, BASFI и BASMI, а также установлено, что инфликсимаб почти полностью устранял воспалительный процесс, обнаруженный с помощью МРТ.

Адалимумаб имеет подобные инфликсимаба фармакокинетические свойства, однако он селективно связывает ФНО-α, препятствуя таким образом связыванию указанной молекулы с соответствующим рецептором, предотвращая дальнейший цитокин-опосредованном воспалительному процессу. Его преимущества для лечения АС подтверждено результатами метаанализа Н. Wang и соавт., В который вошли 8 РКИ с включением 993 больных АС.

Для оценки эффективности Адалимумаб у больных с активным АС проведения мультицентровых двойное слепое плацебо-контролируемое исследование Аtlas (n = 315). На 12-м и 24-й неделях исследования 58,2 и 51% больных, получавших адалимумаб, достигли ASAS20 сравнению с 20,6 и 19% больных группы плацебо (р <0,001 для обеих групп). 45,2% больных группы Адалимумаб и 15,9% группы плацебо достигли как минимум 50% улучшения по индексу BASDAI на 12-й неделе (р <0,001). Частичной ремиссии на 24-й неделе достигли 22,1 и 5,6% пациентов в группах Адалимумаб и плацебо (р <0,001). Таким образом, в исследовании ATLAS показано, что терапия с использованием Адалимумаб у большинства пациентов ассоциировалась со значительным и устойчивым уменьшением выраженности симптомов и проявлений активного АС, эффект сохранялся в течение 4 лет.

RG Lambert и соавт. в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (n = 82) изучали эффективность Адалимумаб у больных с активным АС по уменьшению воспаления межпозвоночных и крестцово-подвздошных суставов, используя МРТ-индекс SPARCC. При оценке состояния межпозвонковых суставов данный показатель снизился на 53,6% у больных, получавших адалимумаб, и увеличился в группе плацебо на 9,4% от исходного уровня (р <0,001). Индекс SPARCC крестцово-подвздошных суставов также значительно уменьшился у всех больных (на 52,9% в группе Адалимумаб и на 12,7% — плацебо, р = 0,017). Этот результат содержался в группе Адалимумаб течение 52 нед.

В недавнем РКИ (n = 344) F. Нuang и соавт. установили, что применение Адалимумаб в течение 12 недель привело к значительно большему процента ASAS20-ответы по сравнению с плацебо (67,2% против 30,4% соответственно; р <0,001). Процент больных, достигших ASAS40, ASAS5 / 6 и ASDAS на 12-й неделе лечения, был достоверно выше в группе Адалимумаб по сравнению с плацебо (р <0,001 для всех сравнений).

Голимумаб — новое человеческое моноклональное антитело к ФНО-α, которое имеет такие же свойства, как инфликсимаб и адалимумаб. Однако терапия голимумабом может играть определенную роль в лечении АС как альтернатива для пациентов, у которых не наблюдалось эффект при применении других анти-ФНО-α-препаратов, а также обеспечить удобный режим введения 1 раз в месяц (выпускается в форме SmartJect или заполненного шприца, который вводится подкожно в дозе 50 мг).

В плацебо-контролируемом исследовании голимумабу при активном СПА (GO-RAISE; n = 356) было показано, что этот препарат значительно снижает активность воспалительного процесса в позвоночнике, обнаруженного с помощью МРТ на 14-й неделе лечения. Результаты МРТ позвоночника в ходе последующего наблюдения на 104-й неделе показали, что обнаруженное снижение воспаления содержалось в течение 2 лет и положительно коррелировало с улучшением клинической симптоматики по ASDAS и уровнем СРБ.

Цертолизумаб Пеголо — это полностью новый препарат группы ингибиторов ФНО-α, который не зарегистрирован и формально принадлежит к группе человеческих моноклональных антител, но содержит не целое моноклональное антитело, а только его Fab-фрагмент (антигензвьязувальний), то есть не содержит комплемент -звьязувального Fc-фрагмента, который есть в комплексном антител. Таким образом, за счет своей уникальной природы, в отличие от других антител, цертолизумаб Пеголо не связывает комплемент.

Известны результаты 24-недельного плацебо-контролируемого исследования эффективности цертолизумабу Пеголо (RAPID-axSPA; n = 325), где показано, что у больных на фоне его приема значительно чаще удалось достичь ответы ASAS40 и частичной ремиссии, чем у больных группы плацебо (соответственно 58 и 15%, 30 и 7%). Продемонстрировано, что все рассматриваемые параметры (боль, слабость, активность, функциональные возможности и качество жизни) очень быстро улучшались на фоне терапии независимо от периодичности введения препарата (400 мг цертолизумабу Пеголо 1 раз в 2 нед или 1 раз в месяц).

На сегодня одним из самых распространенных биологических препаратов группы ингибиторов ФНО-α является этанерцепт, который по своей химической структуре является рекомбинантным человеческим растворимым ФНПα-рецептором, соединенным с Fc-фрагментом IgG 1 человека. В отличие от антител (инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб, цертолизумаб Пеголо) этанерцепт не приводит лизис клеток, вовлеченных в процесс воспаления, и способен нейтрализовать только свободный ФНО-α, не влияя на связанный с рецептором ФНО-α. Хотя клиническое значение подобных различий полностью не установлен, оно может объяснять ряд отличий в действии этих агентов как по развитию терапевтического эффекта, так и формирование побочных реакций.

Что касается применения в клинической практике при АС, этанерцепт имеет наибольшую доказательную базу, его высокая эффективность и безопасность были оценены более чем в 10 РКИ. Уже результаты первых клинических исследований (2002-2010 гг.) С участием больных АС показали, что прием этанерцепта в дозе 25 мг два раза в неделю сопровождался статистически достоверным улучшением по достижению конечной точки.

В открытом исследовании ASCEND проводили сравнительное изучение эффективности этанерцепта 50 мг / нед (n = 379) и сульфасалазина в дозе 3 г / сут (n = 187) в течение 16 нед. Результаты этого исследования свидетельствуют о значительных преимуществах этанерцепта при аксиальных и периферийных проявлениях АС по всем критериям оценки эффективности, в том числе частотой частичной ремиссии и показателями функциональной способности. Уже через 2 нед лечения количество пациентов, достигших ASAS40, в группе этанерцепта более чем вдвое превышала таковую в группе сульфасалазина, поэтому было принято решение в пользу назначения этанерцепта.

Недавно (2015) опубликованы результаты метаанализа, в который вошли 20 РКИ (среди которых 15 исследований АС, 4 — нерентгенографичного АксСпА и 1 — обоих этих заболеваний) по изучению эффективности всех 5 представителей ингибиторов ФНО-α с общим количеством участников 3096, которые показали более выраженное уменьшение активности заболевания и повышение функциональной способности по BASDAI, BASFI и ASAS40 сравнению с плацебо.

Таким образом, все представители группы ингибиторов ФНО-α продемонстрировали свою высокую эффективность в лечении Спа, однако их прямые сравнительные исследования при АС не проводились. Поэтому выбор препарата обусловлен предпочтениями больного (подкожные или внутривенные инъекции), риск развития реинфекции, наличием специфических внесуставных признаков (увеита или воспалительных заболеваний кишечника) и сопутствующей патологии.

Ингибиторы ФНО-α в корне изменили весь подход к терапии Спа. Прежде всего, они положили начало таргетной терапии, направленной на контроль прогрессирование заболевания, и убедительно доказали возможность достижения ремиссии у больных с АС. Эти препараты подарили надежду на выздоровление или достижение полного контроля над болезнью сотням тысяч пациентов, а также вдохновили исследователей идти дальше по пути создания новых стратегий терапии. И потребность в разработке других современных методов лечения АС сохраняется за счет того, что не у всех пациентов достаточной степени наблюдается ответ на терапию ингибиторами ФНО-α (нон-респонденты). Более того, эти препараты постепенно теряют свою эффективность в связи с развитием так называемого феномена ускользания, который связывают с синтезом инактивирующих антител к применяемого препарата. Число таких пациентов в целом может достигать 40%.

Согласно рекомендациям ASAS / EULAR по лечению пациентов с АС, нет убедительных доказательств эффективности других генно-инженерных биологических препаратов, кроме ингибиторов ФНО-α. Несмотря на это, уже накоплен определенный опыт использования альтернативных средств, в частности препаратов, которые инактивируют CD20 + -В-лимфоциты, — ритуксимаб (МабТера). Использование подобных препаратов выглядит перспективным, поскольку CD20 + лимфоцитов отводят значительную роль в патогенезе АС. В частности, они выполняют антиген-презентувальни функции, регулируют активность Т-лимфоцитов, продуцирующих ряд цитокинов, являющихся предшественниками плазматических клеток, синтезирующих аутоантитела.

Данные об эффективности ритуксимаба у больных АС малочисленные и противоречивые. Результаты первого и пока единственного проспективного клинического исследования опубликованы в 2010 г… В него были включены 20 пациентов: 10 из них ранее получали ингибиторы ФНО-α, для 10 — ритуксимаб стал первым биологическим препаратом. 20% улучшение по критериям ASAS через 24 нед после начала терапии отмечалось у 5 больных, ранее получавших биологическую терапию, и у 3 больных, не получавших ингибиторы ФНО-α; ремиссия была достигнута, соответственно, в 3 и 1 больного. В 2011 г.. Появился первый описание использования ритуксимаба с оценкой динамики воспалительных изменений в крестцово-подвздошных соединениях по данным МРТ. После применения ритуксимаба у пациентов с АС средней степени активности было отмечено клиническое улучшение, а также исчезновение признаков воспаление кости, которые ранее наблюдали на МРТ. Таким образом, эффективность применения антагонистов CD20 + клеток в лечении АС требует дальнейшего изучения.

Сообщение о применении блокатора Т-клеточной костимуляции абатацепту (Оренсия) в анти-ФНО-α-рефрактерных пациентов с АС также противоречивы. Недавнее ЖКД не показало никакого существенного улучшения течения АС на фоне его назначения. Ограниченным является использование блокаторов рецепторов ИЛ-1 анакинры (Кинерет) и ИЛ-6 тоцилизумабу (Актемра) при СпА, которые продемонстрировали свою недостаточную эффективность в лечении АС. Впрочем, эти препараты еще активно изучаются и проходят различные стадии клинических испытаний в терапии различных форм СПА.

Благодаря расшифровке новых ключевых механизмов иммунопатогенеза СпА исследователи активно внедряют медикаментозные средства, которые позволили существенно повысить эффективность фармакотерапии АС. Таким препаратом является секукинумаб, представляющий собой антитела, действием которых является обезвреживание ИЛ-17А, ингибирование биологических эффектов которого расценивается как перспективный подход к лечению СПА. Свою высокую эффективность при лечении АС секукинумаб продемонстрировал в ходе клинических исследований III фазы MEASURE 1 и MEASURE 2 (n = 590). Более 60% больных, получавших 150 мг секукинумабу, через 16 нед лечения достигли ответы ASAS20 сравнению с 28,7 и 28,4% пациентов группы плацебо в MEASURE 1 (р <0,0001) и MEASURE 2 (р <0,001) соответственно.

Другим инновационным препаратом является устекинумаб (Стелара), который представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело, которое связывается с доменом р40 на молекулах ИЛ-12 и ИЛ-23, нейтрализуя их действие и предотвращая активации Т-лимфоцитов. Доказано, что устекинумаб эффективен для лечения псориаза и ПСА. В настоящее время активно проводятся исследования по изучению эффективности и безопасности устекинумаб при СПА. В частности, стали известны результаты 28-недельного проспективного открытого экспериментального исследования (TOPAS), где этот препарат применялся у 20 больных с АС в дозе 90 мг подкожно три раза: в начале исследования, через 4 и 6 недель. Установлено, что ответы ASAS20 и ASAS40 на 24-й неделе терапии достигли 75 и 6% пациентов соответственно. Наблюдалось также улучшение физической активности по BASDAI у 55% больных. Значительное клиническое улучшение положительно коррелировало с уменьшением активного воспаления по данным МРТ и уровнем СРБ в крови.

Таким образом, раскрытие новых патофизиологических механизмов развития АС с участием ИЛ-17 и ИЛ-23 существенно расширило спектр современных терапевтических подходов. Однако их исследования еще продолжаются, что позволит не только ввести применение новых препаратов с новыми уникальными механизмами, но и разработать оптимальную стратегию лечения СпА в достижении длительной ремиссии.

Выводы

Таким образом, результаты анализа литературных источников о роли современных подходов к лечению АС свидетельствуют о высокой симптоматическую эффективность и возможные хворобомодифицирующие свойства НПВП, которые являются первым выбором терапии у большинства больных АксСпА. В случае их неэффективности или непереносимости альтернативой являются препараты ингибиторов ФНО-α, которые доказали свою высокую эффективность и приемлемую безопасность. Однако их применение не всегда приводит к успешному результату (первичная резистентность), а нередко эффективность снижается при лечении (вторичная резистентность). Это послужило основанием для изучения других новых потенциально эффективных биологических препаратов, влияющих на ключевые имунопатогенетические звенья АС и могут стать альтернативой для ингибиторов ФНО-α в будущем. Итак, терапия будущего тесно связана с научными достижениями генной инженерии.

Применение генно-инженерных биологических препаратов, которые способны модифицировать аутоиммунные процессы в организме путем угнетения биологически активных веществ цитокиновой системы, а также влияния на Т- и В-клеточные звенья иммунного ответа, открывают новые горизонты в лечении больных АС. Благодаря рациональной биологической терапии становится возможным значительно уменьшить прогрессирование АС, уровень инвалидизации, а также улучшить качество жизни пациентов с АС.

Один комментарий

  1. Арслан 20.09.2018 Ответить

Оставьте отзыв

Европейская клиника: отзывы о лечении рака толстой кишки на разных стадиях
Современные инструменты для комфортного лечения зубов
Современные инструменты для комфортного лечения зубов
Ортопедические матрасы Орматек
Ортопедические матрасы Орматек
Лечение раковых заболеваний в Израиле
Лечение раковых заболеваний в Израиле