Иммуносупрессия лежит в основе устойчивости к антиангиогенной терапии

Исследовательская группа Массачусетской больницы определила новый механизм резистентности к ингибиторам ангиогенеза — препаратам, которые борются с раком, подавляя образование новых кровеносных сосудов. В своем отчете, опубликованном в журнале Clinical Investigation, команда описывает исследование на мышиной модели, как лечение антииогенеза вызывает микроокружение, подавляющее действия иммунной системы, которые в противном случае могут устранить опухоль. Они также разработали потенциальную стратегию для преодоления этого механизма сопротивления.

Массачусетский госпиталь

Массачусетский госпиталь

«Механизмы дешифрирования и нацеливания, связанные с сопротивлением антиангиогенной терапии, имеют решающее значение для реализации полного потенциала этой многообещающей терапии рака», — говорит Дай Фукумура, доктор медицины, заместитель директора Steele Labs, соавтор статьи. «Это не только первый отчет, исследующий роль в антиангиогенной терапии рака подмножества врожденных иммунных клеток — Ly6Clow или неклассических моноцитов — он также первым обнаружил иммунодепрессивную функцию для этих клеток и идентифицировал ключевой механизм, придающий устойчивость к антиангиогенной терапии».

Ингибиторы ангиогенеза, часто назначаемые в сочетании с традиционными методами лечения, могут улучшить лечение нескольких видов рака, как путем ограничения роста новых кровеносных сосудов, так и путем «нормализации» аномальных сосудов в опухоли и вокруг нее, которая может препятствоват химиотерапии и лучевой терапии. Но устойчивость к антиангиогенной терапии ограничивает преимущества выживания лекарств. В нескольких исследованиях была предложена роль в развитии резистентности к иммунной системе — особенно врожденные иммунные клетки, которые подавляют иммунную активность. Но не было определено, как конкретные подмножества этих клеток не способствуют сопротивлению.

Серия экспериментов на мышиных моделях колоректального рака впервые показала, что лечение, блокирующее путь сосудистого эндотелиального фактора роста, вызывает накопление моноцитов и нейтрофилов. Вскоре стало очевидно, что накопление неклассических моноцитов — подмножества, ранее идентифицированного как патрулирование здоровых кровеносных сосудов и, возможно, противоопухолевого действия при раке легкого, — отвечало за развитие микроокружения иммуносупрессивной опухоли при колоректальном раке.

Исследовательская группа определила сигнальный путь, посредством которого блокада VEGF индуцирует экспрессию молекулы CX3CL1 на опухолевые клетки, притягивая неклассические моноциты, которые несут соответствующий рецептор. Эти клетки, в свою очередь, привлекают нейтрофилы с другой молекулой, называемой CXCL5; И обе иммунные клетки экспрессируют факторы, которые ингибируют пролиферацию Т-клеток, снижая общий иммунный ответ на опухоль. Изучение образцов биопсии, взятых у пациентов до и после антиангиогенной терапии, показало, что экспрессия этих хемокинов — молекул, которые привлекают иммунные клетки, увеличивалась в ответ на анти-VEGF-лечение.

Поскольку несколько методов экспериментальной блокировки пути улучшили эффекты анти-VEGF-терапии в мышиной моделях, команда сотрудничала с исследователями Массачусетского технологического института для разработки потенциального подхода к генной терапии. Используя интерференцию РНК с наночастицами, взаимодействующую с CX3CL1 и ее рецептором, подход значительно уменьшил инфильтрацию неклассических моноцитов в обработанные опухоли и увеличил положительные эффекты анти-VEGF-терапии в модели мыши.

«Механизмы сопротивления таргетинга могут повысить эффективность антиангиогенных терапевтических препаратов и помочь выполнить их обещание против рака», — говорит Фукумура, адъюнкт-профессор радиационной онкологии Гарвардской медицинской школы. «Открытие в нашем исследовании нового механизма сопротивления анти-VEGF-терапии и молекулярного механизма, лежащего в основе этой резистентности, создает основу для разработки новых эффективных методов иммунотерапии для лечения опухолей».

Ракеш К. Джайн, доктор философии, директор Steele Labs и соавтор отчета Journal of Clinical Investigation , добавляет: «Опухоли также выходят из иммунной системы через молекулы иммунной контрольной точки, такие как PD-1 и CTLA-4, которые являются целями недавно одобренных препаратов, но эта стратегия эффективна только в некоторых типах опухолей и только у части пациентов. Терапевтические стратегии, основанные на наших выводах относительно иммуносупрессивного действия неклассических моноцитов, могут оказывать синергетическое действие на эти иммунные контрольные точки».

Оставьте отзыв

Сегодня опасный день для сердца, сосудов и мозга
Мужчины хуже переносят грипп
Для диабетиков важно носить обувь по размеру
ОКР часто сопровождается физическими ощущениями
ДНК: определение и структура
Хромосомы: определение и структура
Бромидрофобия или страх плохо пахнуть
Синдром Секкеля
Синдром Секкеля и врожденная карликовость
Как можно избавиться от головной боли без таблеток
Как рассеянный склероз влияет на семью
Методы размягчения каловых масс при запорах: все за и против
Где купить электронный термометр
Лечение чесноком
Как сбить температуру народными методами?
Рябина дарит здоровье
Народные рецепты при хроническом бронхите
Что происходит при смерти?
Симптомы — предвестники инсульта
Уши горят или холодные? Цвет, размер и форма ушей
Почему сильно тянет низ живота?