В клинические лаборатории часто присылают образцы крови и мочи для определения в них присутствия лекарств. Такие анализы требуются в двух различных клинических ситуациях — при преднамеренной или случайной передозировке препарата и для мониторинга лекарственной терапии. Первой проблеме и посвящена эта глава, в которой обсуждается, какой вклад лабораторное определение концентраций салицилатов и парацетамола вносит в лечение больных со случайным или преднамеренным острым отравлением парацетамолом (ацетаминофеном) и аспирином (ацетилсалициловой кислотой). Несмотря на попытки государства ограничить безрецептурную продажу лекарств, парацетамол по-прежнему вызывает наибольшее количество лекарственных отравлений; примерно у половины пациентов, поступивших в токсикологические отделения больниц Великобритании, диагностируется передозировка этого препарата. Это основная (или одна из основных) причина смерти порядка 500 человек в Англии и Уэльсе ежегодно. Передозировка аспирина встречается реже (на нее приходится 5-7% лекарственных отравлений), в Великобритании по этой причине ежегодно умирают 30-40 человек.
Применение аспирина и парацетамола: безопасность терапевтической дозы
Аспирин и парацетамол относятся к группе анальгетиков и антипиретиков, т. е. уменьшают боль и снижают температуру. Пациенты часто применяют их самостоятельно в дозе до 3 г в день для облегчения временных симптомов, связанных с легкой вирусной инфекцией, и для облегчения головной и мышечной боли. Аспирин имеет еще два важных фармакологических свойства: в высоких дозах (3 г в день) он оказывает противовоспалительное действие, а в низких (75-300 мг в день) — антитромбоцитарное (противосвертывающее) действие. Эти два свойства обеспечивают эффективность длительного приема аспирина при хронических воспалительных заболеваниях (таких как хронический артрит) и для предупреждения инфаркта миокарда и инсульта у людей с высоким риском развития этих патологических состояний. Очевидно также, что прием пролонгированных препаратов аспирина помогает в профилактике распространенных форм рака — толстой кишки, легких и молочной железы.
Максимальная рекомендуемая доза парацетамола для взрослых и детей старше 12 лет — 2 таблетки по 500 мг с интервалом по крайней мере 4 ч. Не следует принимать больше 8 таблеток в сутки (т. е. максимальная суточная доза составляет 4 г). Пока эта доза не превышена, парацетамол не оказывает побочного действия и безопасен даже при длительном приеме.
Длительный прием аспирина даже в терапевтических дозах менее безопасен. Так же как прием других нестероидных противовоспалительных препаратов, длительное применение аспирина вызывает раздражение слизистой оболочки желудка, повышает риск желудочного кровотечения и развития язвы желудка. У некоторых людей при длительном приеме аспирина могут появляться симптомы его передозировки, даже если они принимают препарат в дозах, которые безопасны для других. Существуют доказательства того, что применение аспирина при вирусной инфекции вызывает у детей серьезное, угрожающее жизни состояние, известное как синдром Рейе. По этой причине аспирин не рекомендуется назначать в педиатрической практике.
Парацетамол: всасывание, метаболизм и острая токсичность
Парацетамол в терапевтической дозе быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта в кровь (от 30 мин до 2 ч). Небольшое количество (до 5%) выводится в неизменном виде с мочой, а оставшаяся часть метаболизируется в печени. Подобно большинству других лекарств, для заметного выведения с мочой парацетамол должен быть более растворим в воде. Это достигается в печени путем конъюгации парацетамола с сульфатами, глюкуронатами, глицином и фосфатами. Эти водорастворимые конъюгаты нетоксичны. Около 90% принятой дозы парацетамола благополучно уходит с мочой.
Около 5-10% от принятой дозы парацетамола окисляется в печени до высокореактивных и токсичных свободных радикалов N-ацетил-р-бензохинонимина (NAPQI). При приеме терапевтической дозы парацетамола печень способна инактивировать потенциально опасный NAPQI путем реакции с глутатионом, который синтезируется в печени. Продукт реакции NAPQI с глутатионом нетоксичен и выводится с мочой и желчью. Однако при передозировке парацетамола продукция NAPQI повышается, а способность печени синтезировать инактивирующий его глутатион ограничена. NAPQI накапливается в гепатоцитах, нарушая клеточные процессы и вызывая гибель клеток (некроз). Без соответствующего лечения некрозы становятся распространенными, приводя к печеночной недостаточности. В этой стадии единственный способ лечения — трансплантация печени. Некоторые лекарства, особенно противосудорожные препараты фени- тоин, карбамазепин, фенобарбитон, и алкоголь активизируют продукцию ферментов, ответственных за синтез NAPQI. Пациенты, употреблявшие алкоголь или эти лекарства, особенно чувствительны к токсическому действию парацетамола. Истощенные пациенты тоже более чувствительны к парацетамолу, так как в их печени снижено количество глутатиона.
Признаки и симптомы острого отравления
Ранние симптомы даже потенциально смертельной передозировки парацетамола неспецифичны и малозаметны. В первые 12 ч единственные проявления — это тошнота и рвота.
Признаки распространенного поражения печеночных клеток, включая желтуху, болезненность живота, продолжительную тошноту и рвоту, появляются через 24-36 ч после передозировки. В наиболее тяжелых случаях ухудшение функции печени приводит через несколько дней к острой печеночной недостаточности. Признак этой поздней стадии — сонливость, переходящая в кому.
Принципы лечения передозировки
Если лечение начато рано (через 12 ч), можно надеяться на полное выздоровление даже после приема потенциально смертельной дозы парацетамола. Из-за высокой скорости всасывания препарата в кишечнике усилия, направленные на ее снижение, включая промывание желудка и прием активированного угля, эффективны, если только начаты не позднее 1-2 ч после приема препарата. Наиболее эффективно раннее назначение антидота N-ацетилцистеина (NAC) внутривенно. В организме NAC превращается в глутатион A — вещество, необходимое для инактивации NAPQI, токсичного метаболита парацетамола. Введение NAC предупреждает повреждение клеток печени, если проводится не позднее 12 ч после передозировки. Хотя и с меньшей эффективностью, такое лечение может оказать действие и через 24 ч, а в некоторых случаях даже через 72 ч после передозировки.
Аспирин: всасывание, метаболизм и острая токсичность
Всасывание аспирина из желудочно-кишечного тракта зависит от его количества и лекарственной формы. Обычный аспирин (без кишечнорастворимой оболочки), принятый в терапевтических дозах, всасывается в течение 2 ч. Большие количества обычного аспирина замедляют поступление содержимого желудка в кишку, в результате чего всасывание препарата задерживается до 6 ч. Аспирин, покрытый оболочкой, которая предназначена для предупреждения его контакта с кислой средой желудка и начинает растворяться только в щелочной среде кишечника, полностью всасывается в течение 12 ч.
После всасывания аспирин быстро гидролизуется до салициловой кислоты (салицилата). Именно это вещество обусловливает и острую токсичность аспирина, и его терапевтическое действие. До выведения с мочой часть молекул салицилата конъюгирует с глицином или с глюкуронатом, но ферменты, необходимые для этих обезвреживающих реакций, быстро насыщаются даже при терапевтических уровнях салицилата. Вследствие этого салицилат накапливается в тканях в количествах, зависящих от дозы. Повышенная концентрация салицилата в сыворотке стимулирует дыхательный центр, вызывая гипервентиляцию, усиленное выведение СО2 и респираторный алкалоз (см. гл. 6). Салицилат в токсичных концентрациях нарушает клеточный метаболизм, вызывая гипертермию, потливость и аномально высокую продукцию метаболических кислот. Эти кислоты вместе с салицилатом, который сам является кислотой, накапливаются в крови, вызывая метаболический ацидоз. Салицилат вызывает повышение проницаемости сосудов легких, предрасполагая к развитию отека легких, особенно у курящих и пожилых. Наконец, так как салицилат может нарушать нормальную регуляцию концентрации глюкозы в крови, передозировка аспирина может вызвать гипогликемию или снизить уровень глюкозы в мозге несмотря на нормальный уровень глюкозы в крови. Легкое отравление возникает после приема разовой дозы около 150 мг на 1 кг массы тела, тяжелое — более 500 мг/кг. Для взрослого человека со средним весом 70 кг достаточно 20 таблеток по 500 мг или 30 по 325 мг, чтобы получить легкое отравление.
Признаки острого отравления
Отравление салицилатом гораздо легче распознается на ранних стадиях, чем отравление парацетамолом. Легкое или умеренное отравление обычно вызывает тошноту, рвоту и звон в ушах с потерей слуха. У пациентов, как правило, наблюдаются гипервентиляция, повышение температуры и потливость. Признак тяжелого отравления — обезвоживание как следствие рвоты, повышенного потоотделения и гипервентиляции. Анализ газов крови выявляет нарушение кислотно-основного равновесия (респираторный алкалоз, метаболический ацидоз или их сочетание). Низкий уровень рН крови служит плохим прогностическим признаком из-за избыточного поступления салицилата в ткани. Проникновение салицилата в клетки мозга вызывает дополнительные неврологические симптомы, включая спутанность сознания, бред и крайнее возбуждение. Может наблюдаться и потеря сознания, но встречается редко.
Принципы лечения передозировки
Для лечения передозировки аспирина не существует антидота, как в случае с парацетамолом. Лечение основано на трех главных принципах:
- предупреждении дальнейшего всасывания аспирина из желудочно-кишечного тракта;
- усилении выведения салицилата с мочой;
- коррекции обезвоживания и нарушенного кислотно-основного и электролитного баланса, а также гипогликемии (при ее наличии).
Задержка всасывания высоких доз аспирина в кишечнике, особенно форм, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, позволяет рассчитывать на успех промывания желудка и назначения активированного угля в более поздние сроки, чем при передозировке парацетамола, хотя, конечно, чем раньше начаты эти мероприятия, тем они более эффективны. Выведение салицилата с мочой усиливается, если она имеет щелочную реакцию и если мочеотделение повышено. Этого достигают назначением больших количеств натрия бикарбоната. Такое лечение имеет дополнительное преимущество, так как ощелачивает кровь, препятствуя проникновению салицилата в клетки. В наиболее тяжелых случаях можно удалять салицилат из крови с помощью гемодиализа или перитонеального диализа. В растворы, которые вводят внутривенно для коррекции нарушений водно-электролитного баланса, можно добавлять глюкозу, так как существуют доказательства того, что при отравлениях умеренной степени и в тяжелых случаях имеется недостаток глюкозы в ткани мозга, даже если ее уровень в крови остается нормальным.
Определение салицилата и парацетамола
Подготовка пациента:
Специальной подготовки не требуется.
Время взятия образца крови
Необходимо зарегистрировать время взятия крови и время приема препарата (если оно известно). Из-за меняющейся скорости всасывания парацетамола невозможно точно интерпретировать результаты анализа крови, взятой раньше чем через 4 ч после приема препарата. Поэтому взятие пробы должно быть отложено до момента, когда пройдет 4 ч после приема препарата. Во всех случаях отравлений салицилатами полезно знать их пиковую концентрацию в крови. Ее можно уловить, только выполняя анализ каждые 3 ч, до того, как будет обнаружена тенденция к снижению.
Требования к пробе крови
Для оценки уровней парацетамола или салицилата требуется 5 мл венозной крови. Анализ проводят в сыворотке или плазме. Если используют сыворотку, кровь нужно собрать в обычную пробирку без всяких добавок. Если используют плазму, кровь собирают в пробирку, содержащую антикоагулянт гепарин лития.
Транспортировка образцов
Результаты определения содержания салицилата и парацетамола требуются для немедленного начала лечения пациента, поэтому анализ должен рассматриваться как срочный и отправляться в лабораторию без промедления.
Интерпретация результатов определения концентрации парацетамола
Не существует общего мнения относительно единиц измерения содержания парацетамола. Некоторые лаборатории используют традиционные единицы (мг/л или г/мл). Заметим, что 1 мг/л = 1 мкг/мл. Другие лаборатории используют единицы СИ (мкмоль/л или мкмоль/мл). Заметим, что 1 мкмоль/мл = 1000 мкмоль/л. Если спутать эти единицы, возможна неправильная интерпретация, что может привести к опасным последствиям.
Часы с момента приема парацетамола
Для того чтобы перевести концентрацию парацетамола, выраженную в мг/л, в моль/л, результат нужно разделить на 151.
Точная интерпретация результатов определения парацетамола зависит в первую очередь от того, известно ли приблизительно время, когда произошло отравление. На рис. 13.2 представлена широко используемая номограмма, которая позволяет оценить степень передозировки. Она основана на значениях концентрации парацетамола в каждый момент времени (в часах), которое прошло после приема препарата. Например, на графике можно видеть, что концентрация парацетамола, равная 80 мг/л через 4 ч после передозировки, указывает на то, что повреждение печени маловероятно. Однако тот же уровень парацетамола через 12 ч свидетельствует о том, что без введения антидота можно ожидать тяжелого и даже смертельного поражения печени.
Этот график демонстрирует два важных признака отравления парацетамолом. Первый: невозможно точно оценить тяжесть отравления, основываясь на результатах анализа, проведенного раньше чем через 4 ч после отравления. При таких условиях потребуется повторное взятие крови. Второй: любые измеримые количества парацетамола в сыворотке через 24 ч или позднее указывают на плохой прогноз, особенно потому что введение антидота на такой поздней стадии, вероятно, не будет эффективным.
Интерпретация результатов определения уровня салицилата
И в этом случае не существует соглашения между лабораториями относительно используемых единиц измерения. Большинство лабораторий использует мг/л или мг/дл. Заметим, что концентрация салицилата 10 мг/дл = 100 мг/л.
У пациентов, длительно принимающих высокие дозы аспирина при хронических воспалительных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит, сывороточная концентрация салицилата обычно 25-35 мг/дл (250-350 мг/л). Подобные уровни редко связаны с какими-либо симптомами отравления. Легкое или средней тяжести отравление происходит при концентрации салицилата 30-80 мг/дл (300-800 мг/л), в то время как уровень выше 80 мг/дл связан с тяжелым отравлением. Около 5% пациентов, поступивших в больницу с таким уровнем салицилата, погибают. Уровень салицилата в сыворотке позволяет оценить степень тяжести передозировки, но не является таким же надежным показателем, как уровень сывороточного парацетамола при передозировке последнего. Для прогноза и планирования лечения также важны клиническое состояние пациента наряду с результатами определения газов и электролитов крови. Тем не менее можно сделать несколько общих указаний. Почти все пациенты, даже с легким отравлением, нуждаются в промывании желудка или назначении активированного угля. Вероятность того, что пациенту потребуется ощелачивание мочи, возрастает, если уровень салицилата в сыворотке выше 50 мг/дл. Наконец, гемодиализ, который применяют у пациентов с уровнем салицилата выше 80 мг/дл, может быть выбран для лечения пациентов с серьезными заболеваниями почек.
Подъем содержания сывороточного салицилата в процессе лечения может указывать на продолжающееся всасывание или недостаточное выведение его с мочой. Снижение уровня сывороточного салицилата подтверждает, что лечение, направленное на стимуляцию выведения его с мочой, эффективно. Иногда снижение сывороточной концентрации отражает разведение крови, если вводятся большие объемы жидкости.
