Резюме. Цель исследования — оценка состояния когнитивных функций у пациентов с хронической ишемией мозга и метаболическим синдромом (МС) на фоне терапии гиперлипидемии статинами (аторвастатин). Обследовано 300 пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией (ДЭ) и МС в возрасте 48-85 лет. Все пациенты были разделены на две группы: участники основной (n = 113, из которых среднего возраста — 40, пожилых людей — 61, старческого возраста — 12) получали аторвастатин; группа сравнения (n = 187, из которых среднего возраста — 63, пожилых — 104, старческого — 20) не получала статинов. Для оценки когнитивных функций использовали короткую шкалу оценки психического статуса (Mini Mental State Examination — MMSE) и другие нейропсихологические тесты. Согласно результатам обследования по данным MMSE и других нейропсихологических тестов, достоверной разницы по состоянию когнитивных функций и тяжести выявленных когнитивных нарушений у пациентов основной и группы сравнения не установлено. При проведении корреляционного анализа выявлено вероятный положительный корреляционная связь между продолжительностью применения аторвастатина и общей оценкой по MMSE у пациентов с ДЭ и МС, что может свидетельствовать о положительном влиянии длительного приема аторвастатина в состояние когнитивных функций. При анализе отдельных возрастных групп вероятный корреляционная связь между длительностью приема аторвастатина и оценкой по MMSE выявлено только у пациентов с ДЭ и МС пожилого возраста, а у пациентов среднего и старческого возраста не установлено.
Введение
Снижение когнитивных функций входит в наиболее распространенных и социально значимых расстройств нервной системы и является прогностически неблагоприятным фактором у лиц пожилого возраста, при этом высокий уровень мнестико интеллектуальных функций является положительной прогностическим признаком в отношении продолжительности жизни. Цереброваскулярная патология, нейродегенеративные заболевания и их комбинация — основные причины развития когнитивного дефицита у пациентов пожилого и старческого возраста (Бачинская Н.Ю., 2011; Малев А.Л. и соавт., 2014; Богданов А.Р. и соавт., 2015 ; Kim JH et al., 2015).
Согласно современным представлениям, сосудистые факторы риска не только способствуют развитию сосудистой деменции, но и отягощают течение болезни Альцгеймера, поэтому коррекция этих факторов может предотвращать или замедлять прогрессирование когнитивных нарушений (КП). Особого внимания заслуживает метаболический синдром (МС), включающий такие кардиоваскулярные факторы риска, как артериальная гипертензия, дислипидемия, ожирение, сахарный диабет, нарушение толерантности к углеводам, лежащие в основе патогенетических механизмов развития кардио- и цереброваскулярных заболеваний. В последнее время растет распространенность МС среди трудоспособных лиц молодого и среднего возраста, что делает эту проблему чрезвычайно актуальной (Alberti KG et al., 2009; Ciobica A. et al., 2011; Panza F. et al., 2012).
Повышенный уровень холестерина (ХС) является общепринятым маркером кардио- и цереброваскулярной патологии, однако его влияние на развитие КП является дискуссионным, недостаточно изученным и зависит от возраста пациентов. Известно, что головном мозге свойственна высокая концентрация ХС, поскольку ХС клеточной мембраны нейронов играет важную роль в формировании синапсов и адекватной передачи нервных импульсов (Ciobica A. et al., 2011; van Vliet P., 2012). Высокий уровень холестерина в плазме крови у пациентов среднего возраста является безоговорочным фактором риска кардиоваскулярной патологии, способствует возникновению и прогрессированию КП одновременно у больных пожилого возраста обнаружено достоверная связь между повышенным уровнем общего ХС и снижением риска развития деменции (Mielke MM et al. , 2005; Tamaoka A., 2016). Согласно результатам исследования A. Ciobica и соавторов (2011), у пациентов пожилого возраста с когнитивным дефицитом обнаружено сниженный уровень общего ХС в плазме крови по сравнению с контрольной группой участников соответствующего возраста без КП. В то же время, согласно результатам метаанализа HL Wang и соавторов (2016), у пациентов с умеренными КП выявлено более высокий уровень ХС в цереброспинальной жидкости.
Дислипидемия также может повышать риск развития деменции (Whitmer RA et al., 2005). Снижен уровень ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), то есть антиатерогенных, в плазме крови достоверно коррелирует со снижением когнитивных функций у пациентов пожилого возраста независимо от других факторов МС (Komulainen P. et al., 2007; Tsai CK et al., 2016). Опубликованы данные по связи между повышенным уровнем атерогенных липопротеидов у больных и снижением когнитивных функций (Carlsson CM et al., 2009), особенно при наличии сахарного диабета 2-го типа (Xia W. et al., 2015).
Согласно современным представлениям, статины относятся к первой линии терапии при гиперлипидемии с целью первичной и вторичной профилактики ишемической болезни сердца и сосудистых катастроф. Действие статинов направлена на снижение уровня ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в плазме крови путем влияния на метаболизм ХС в печени. К тому же статинам свойственны плейотропные эффекты: улучшение функциональной активности эндотелия сосудов, уменьшение воспаления и поддержания стабильности атеросклеротической бляшки, предотвращение формирования тромбов; также данные по снижению уровня β-амилоида на фоне применения статинов (Ostrowski SM et al., 2007).
Данные литературы о влиянии статинов, в частности аторвастатина, на когнитивные функции противоречивы. Многочисленные исследования посвящены роли статинов в профилактике деменции и когнитивного регресса (Gu P. et al., 2010; Sparks DL et al., 2010; Corrao G. et al., 2013; Steenland K. et al., 2013; McGuinness B. et al., 2016). В некоторых из них не обнаружено положительного влияния статинов на состояние когнитивной сферы. По данным A. Mandas и соавторов (2014), у больных, получавших терапию с применением статинов, обнаружено худшие показатели когнитивных функций по данным короткой шкалы оценки психического статуса (Mini Mental State Examination — MMSE) и высший балл за гериатрической шкале депрессии (Geriatric Depression Scale — GDS) по сравнению с теми лицами, которые не получали статинов.
В то же время опубликовано немало исследований с противоположными результатами. Положительное влияние терапии аторвастатином на когнитивные функции выявлено P. Gu и соавторами (2010) у пациентов, которые были носителями APOE-ε4 и имели сосудистые КП (согласно данным MMSE и теста рисования часов). Согласно результатам исследования DL Sparks и соавторов (2010), на фоне применения статинов отмечено улучшение отдельных когнитивных функций (отсроченной памяти), а также снижение риска развития болезни Альцгеймера среди пациентов с умеренными КП, по сравнению с теми, кто имел умеренные КП и не получал статинов. K. Bettermann и соавторы (2012) при терапии липофильными статинами обнаружили замедление темпа прогрессирования когнитивного снижения и отсрочки болезни Альцгеймера и других видов деменции только у лиц с нормальными когнитивными функциями, в то же время у больных с умеренными КП подобного защитного влияния статинов на когнитивный статус не отмечено. Согласно данным G. Corrao и соавторов (2013), только длительная (≥48 мес) терапия статинами (симвастатин, аторвастатин) эффективная по профилактике деменции. В исследовании K. Steenland и соавторов (2013) пациенты без КП, получавших статины, лучше выполняли тесты на концентрацию внимания и имели достоверно меньше ежегодное ухудшение когнитивного статуса по данным MMSE по сравнению с лицами без КП, не получавших статинов. Среди пациентов с умеренными КП, применяли статины, выявлено лучшее исполнение тестов на внимание и исполнительные функции. При этом разницы по темпу прогрессирования когнитивного дефицита у пациентов с умеренными КП в зависимости от применения статинов не обнаружено.
В 2013 г.. KJ Swiger и соавторы опубликовали результаты метаанализа исследований, в которых оценивали применение статинов с целью профилактики деменции. Согласно результатам метаанализа, на каждые 50 пациентов, получавших статины в течение (в среднем) 6,2 года, приходился лишь 1 случай профилактики деменции, то есть снижение абсолютного риска развития деменции благодаря статинам составил всего 2%. В то же время проведенный AF Macedo и соавторами (2014) метаанализ обсервационных исследований о взаимосвязи между развитием всех типов деменции и терапией с применением статинов показал: у пациентов, получавших лечение статинами, риск развития болезни Альцгеймера снижен на 39%, других видов деменции — на 27%.
Отдельного внимания заслуживают систематические обзоры Кокрановского сотрудничества по оценке эффективности статинов для профилактики и лечения деменции. В частности, опубликованы в 2009 году. Результаты метаанализа рандомизированных контролируемых исследований по применению статинов для профилактики деменции не выявили достоверного влияния этой группы препаратов на когнитивный состояние (McGuinness B. et al., 2009). Эти выводы подтверждены в последнем обновлении обзора Кокрановского сотрудничества, где проанализированы двойные слепые плацебо-контролируемые рандомизированные исследования по применению статинов в течение ≥1 года пациентам с цереброваскулярной болезнью и высоким риском развития деменции. По результатам систематического обзора не установлено профилактического воздействия терапии статинами по развитию когнитивного регресса или деменции (McGuinness B. et al., 2016).
Аналогичные результаты получены также КОКРАНОВСКИЙ сотрудничеством о роли статинов в лечении деменции: систематический обзор на базе 4 рандомизированных клинических исследований с участием 1154 пациентов свидетельствует, что применение статинов не влияет на выраженность деменции (McGuinness B. et al., 2014).
Таким образом, данные литературы о влиянии статинов на когнитивное состояние носят противоречивый характер. Поэтому цель проведенного нами исследования — оценка состояния когнитивных функций у пациентов с хронической ишемией мозга (дисциркуляторной энцефалопатией — ДЭ) и МС на фоне терапии гиперлипидемии аторвастатина.
Объект и методы исследования
Обследовано 300 пациентов с ДЭ и МС в возрасте 48-85 лет. Все они разделены на две группы: основная — лица, которые получали терапию аторвастатином (n = 113, из которых среднего возраста — 40, пожилых людей — 61, старческого возраста — 12), и группа сравнения — больные, не получавшие статинов (n = 187, из которых среднего возраста — 63, стариков — 104, старческого возраста — 20). Согласно критериям Всемирной организации здравоохранения, средним считали возраст 45-59 лет, наклонным — 60-74 года, старческим — 75-89 лет.
Диагноз ДЭ устанавливали по общепринятым критериям (Дамулин И.В., Захаров В.В., 2003). МС диагностирован согласно обновленным критериям рекомендации Ассоциации кардиологов Украины и Ассоциации эндокринологов Украины (Митченко О.И., Карпачев В.В. (ред.), 2011). Синдром легких КП определяли по В.В. Захаровым и М.М. Яхно (2005). Для определения синдрома умеренных КП использовали модифицированные диагностические критерии (Petersen RC, 2004). Клинический диагноз деменции и ее тип устанавливали согласно Международной классификации болезней-10 по результатам общеклинического, нейропсихологические и нейровизуализационных обследования.
Терапия аторвастатином у пациентов основной группы продолжалась 1-4 года. 70 (61,9%) больных получали аторвастатин в течение 1-2 лет, остальные — 43 (38,1%) пациентов — в течение> 2 лет.
Проведено детальное изучение жалоб, анамнеза жизни и заболевания, исследования неврологического статуса с учетом возраста пациентов, уровня образования, наличия сопутствующих патологий. Общеклиническое обследование включало осмотр терапевта, окулиста, эндокринолога, гинеколога (для женщин) и уролога для исключения сопутствующей патологии, которая могла приводить к развитию КП; определение антропометрических показателей — массы тела и роста, с последующим вычислением индекса массы тела; электрокардиографию; лабораторные исследования (общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови, коагулограмму, липидограмму, определение уровня гормонов щитовидной железы, а также определения лептина в плазме крови) магнитно-резонансную томографию (МРТ) или компьютерная томография головного мозга.
Для оценки общего ментального статуса использовали мини-тест MMSE (Folstein MF et al., 1975). Нейропсихологическое исследование также включало: тест заучивания парных взаимосвязанных слов (Paired Associates Learning Test — PALT) с целью исследования мгновенной и отсроченной отличительной ассоциативной памяти на вербальные стимулы (Parmenter BA et al., 2003); методику заучивания 10 слов, которая позволяла исследовать процессы запоминания, сохранения и воспроизведения информации; таблицы Шульте для оценки умственной работоспособности, темпа сенсомоторных реакций, объема активного внимания, тренированности и утомляемости пациентов; тест рисования часов для оценки зрительно-пространственного и конструктивного праксиса; тест цвето-словесной интерференции (Stroop Color-Word Interference Test — SСWT), который позволил оценить эффективность процессов обработки информации и внимание (исполнительные функции).
Достоверность различий между средними количественными значением двух выборок определяли по коэффициенту Стьюдента (t), оценку достоверности полученных результатов проводили на уровне значимости ≥95% (р <0,05). С целью выяснения тесноты взаимосвязи между показателями двух выборок определяли коэффициент парной корреляции Пирсона (r). Вероятность разницы между относительными величинами, которые связаны между собой определенным признаком, проверку наличия связи между явлениями (без измерения его величины) осуществляли с использованием критерия согласованности Пирсона (χ 2 ).
Результаты и их обсуждение
Основными жалобами пациентов были: снижение памяти на ход событий и нарушение концентрации внимания — в 298 (99,3%) участников; головная боль — в 294 (98%); головокружение — в 264 (88%); нарушения ночного сна — в 240 (80%); шум в голове, ушах, шаткость при ходьбе — в 254 (84,7%); онемение конечностей — в 160 (53,3%) больных. Во время неврологического осмотра обнаружено ослабленную конвергенцию глазных яблок, выраженные субкортикальные рефлексы (Маринеску — Радовичи, хоботковый и дистанс-оральный), недостаточность функций VII и / или XII пары черепно-мозговых нервов, признаки пирамидной недостаточности в виде повышения сухожильных рефлексов с расширением рефлексогенных зон , экстрапирамидной недостаточности, патологические рефлексы сгибательной и разгибательной группы, координаторные и чувствительные нарушения.
Согласно результатам МРТ головного мозга, у подавляющего большинства больных имеются многочисленные участки лейкоареоз перивентрикулярно и в субкортикальных участках, префронтальной коре, очаги ишемии в медиальных отделах височных долей, таламусе. По жалобам больных, данными объективного обследования и МРТ достоверной разницы между основной и группой сравнения не выявлено; у всех пациентов диагностирована ДЭ II-III стадии.
Согласно результатам MMSE, не установлено достоверной разницы по тяжести КП среди участников основной и группы сравнения. В частности, среди пациентов основной группы легкие КП выявлено у 20 (17,7%), умеренные — в 70 (61,9%), деменцией — у 23 (20,4%) обследованных. В группе сравнения легкие КП диагностирован у 28 (15%) пациентов, умеренные — в 106 (56,7%), деменцией — в 53 (28,3%) человек. По данным основных нейропсихологических тестов, между двумя группами пациентов с МС не выявлено достоверной разницы по состоянию когнитивных функций (p <0,05) (табл. 1).
Таблица 1. Результаты нейропсихологических тестов у больных с ДЭ и МС в зависимости от терапии аторвастатином (M ± m)
| тест | группа | |
|---|---|---|
| основная (n = 113) | сравнения (n = 187) | |
| MMSE, баллов | 24,7 ± 0,19 * | 24,3 ± 0,16 |
| Методика 10 слов, слов | 30,5 ± 1,05 * | 27,9 ± 0,83 |
| PALT (мгновенная память), слов | 22,3 ± 0,56 * | 21,4 ± 0,48 |
| PALT (отсроченная память), слов | 41,7 ± 1,46 * | 39,3 ± 1,24 |
| SСWT, баллов | 69,6 ± 2,07 * | 65,9 ± 1,63 |
| Таблицы Шульте, с | 325,7 ± 13,66 * | 351,7 ± 11,52 |
| Тест рисования часов, баллов | 8,6 ± 0,19 * | 8,3 ± 0,15 |
* P <0,05 — разница между основной и группой сравнения недостоверная.
Однако при проведении корреляционного анализа выявлено вероятный положительный корреляционная связь (r = 0,35; p <0,05) между продолжительностью терапии аторвастатином и общей оценкой по MMSE, что может свидетельствовать о положительном влиянии длительного приема аторвастатина в состояние когнитивных функций (ориентировочно во времени и пространстве, процессы запоминания и воспроизведения информации, гнозис, зрительно-пространственный и конструктивный праксис, функцию языка) у пациентов с ДЭ и МС.
Вместе с тем при анализе состояния когнитивных функций в возрастном аспекте при терапии аторвастатином установлено: у больных пожилого возраста КП менее выражены по сравнению с пациентами соответствующего возраста, не получавших лечения статинами (24,8 ± 0,28 против 23,9 ± 0,21 по MMSE соответственно; р <0,05) (табл. 2). Среди больных пожилого возраста с основной группы 49 (80,3%) получали терапию аторвастатином в течение 2-4 лет, 12 (19,7%) — в течение 1 года. У пациентов среднего и старческого возраста вероятных изменений состояния когнитивных функций на фоне терапии аторвастатином не установлено. При этом среди участников среднего возраста основной группы 37 (92,5%) человек получали терапию аторвастатином в течение 2-3 лет, 3 (7,5%) пациентов — в течение 1 года. Среди участников старческого возраста основной группы 7 (58,3%) человек применяли аторвастатин в течение 2-3 лет, 5 (41,7%) — в течение 1 года.
Достоверная корреляционная связь между продолжительностью применения аторвастатина и общей оценкой по MMSE выявлено только у пациентов пожилого возраста (r = 0,43; p <0,001) и не установлен для среднего (r = 0,26; p <0,05) и старческого возраста (r = 0,19; p> 0,05). Пациенты, прекращали прием аторвастатина самостоятельно, обычно делали это в связи с нехваткой средств на его приобретение, вследствие нормализации показателей липидограммы или снижение уровня общего ХС во время лечения.
Таблица 2. Оценка по шкале MMSE у больных с ДЭ и МС в зависимости от терапии аторвастатином (M ± m)
| больные | возраст | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| средний (n = 40) | наклонный (n = 61) | старческий (n = 12) | средний (n = 63) | наклонный (n = 104) | старческий (n = 20) | |
| Основная группа | Группа сравнения | |||||
| MMSE, баллов | 25,3 ± 0,24 | 24,8 ± 0,28 * | 23,8 ± 0,56 | 24,9 ± 0,29 | 23,9 ± 0,21 | 22,8 ± 0,48 |
* Р <0,05 — разница между основной и группой сравнения вероятна.
Таким образом, в целом не выявлено достоверной разницы по состоянию когнитивных функций у пациентов с ДЭ и МС, которые получали аторвастатин, по сравнению с теми, которые его не получали, что согласуется с данными литературы последних лет (van Vliet P., 2012; Steenland K . et al., 2013; Mandas A. et al., 2014; McGuinness B. et al., 2014). Исключением являются пациенты пожилого возраста, среди которых лучшие результаты по шкале MMSE имели те лица, которые получали аторвастатин.
В то же время установлено положительную корреляцию между продолжительностью терапии аторвастатином и общей оценкой по MMSE у пациентов с ДЭ и МС, что согласуется с данными литературы (Corrao G. et al., 2013).
Несмотря на значительное количество проведенных исследований, вопрос о влиянии статинов на состояние когнитивных функций остается дискутабельным и требует дальнейшего изучения с учетом возрастного аспекта проблемы.
Выводы
- Вообще не продемонстрировано достоверной разницы по состоянию когнитивных функций у пациентов с ДЭ и МС, которые получали аторвастатин, по сравнению с теми, которые его не получали.
- По результатам анализа данных для отдельных возрастных групп установлено, что среди пациентов пожилого возраста с ДЭ и МС лучшие показатели по шкале MMSE вероятно имели те лица, которые получали аторвастатин.
- Установлено положительную корреляцию между продолжительностью терапии аторвастатином и общей оценкой по MMSE у пациентов с ДЭ и МС.
