Врожденное и раннее постнатальное инфицирование плода и новорожденного цитомегаловирусом: особенности течения, проблемы диагностики, лечения и профилактики

В инфектологии детского возраста распространенность так называемых классических инфекций (скарлатина, корь, паротитная инфекция) стабильно остается на спорадическом уровне, чего нельзя сказать об инфекциях, которые возникают внутриутробно и поражают плод и новорожденного. Возникая еще в начале жизни ребенка, эти заболевания накладывают отпечаток на всю жизнь человека, нередко приводя к ранней инвалидизации, формируя склонность к нарушениям здоровья у будущих поколений.
инфицирование плода
Врожденные инфекции в структуре перинатальной смертности занимают 4 место и рассматриваются как возможные факторы почти 80% врожденных пороков развития ребенка, которые в свою очередь вызывают около 30% летальных исходов у детей.

Под врожденными инфекциями следует понимать заболевания плода и новорожденного, которое возникло анте или интранатально в результате инфекционного поражения вирусами, бактериями или простейшими, источником которых является мать. Согласно литературным данным, внутриутробно инфицируются различными микроорганизмами не менее 10% детей. Наибольший риск инфицирования плода отмечается при первичной инфекции у беременной. Частота клинической манифестации врожденной инфекции у новорожденного зависит от свойств микроорганизма, пути и срока передачи от беременной к плоду и в среднем составляет 10% всех случаев инфицирования (колеблется от 5 до 50%).

Особенностями реакции организма плода и новорожденного на инфекцию преобладание неспецифических изменений над специфическими, отсутствие сформированного противовирусного иммунитета, генерализованный характер воспаления. Чем меньше гестационный возраст, тем больше выражена альтерация тканей с формированием пороков развития у ребенка. При этом распространенность состояния инфицирования возбудителями наиболее значимых врожденных инфекций среди женщин детородного возраста превышает 60%.

Тяжесть поражения плода в значительной степени зависит от срока инфицирования. В таблице 1 представлен характер поражений тканей плода при инфицировании в разные периоды беременности.

Как видно из таблицы 1, наиболее тяжелые поражения развиваются при инфицировании на первых неделях беременности — гибель зародыша или настоящие пороки развития. При инфицировании плода в 3 триместре беременности ребенок рождается с признаками генерализованной формы врожденной инфекции в виде проявлений воспалительного процесса со стороны различных органов.

С 70-х годов прошлого века для этиологической характеристики врожденных инфекций было введено акроним TORCH-перинатальные инфекции (предложен A. Namias в 1971), в которых введено нозологические формы со сходными клиническими проявлениями:

  • Т (Toxoplasmosis) – токсоплазмоз;
  • О (Others) — другие (сифилис, хламидиоз, гепатиты В и С, листериоз и др.);
  • R (Rubella) – краснуха;
  • C (CMV-инфекция) — цитомегаловирусная инфекция;
  • Н (Herpes simplex) — герпес обычный.

Этот акроним стал одним из самых известных в области неонатальной / перинатальной медицины.

Характер поражений плода при врожденной инфекции



Через неспецифичность проявлений врожденных инфекций, особенности иммунного ответа младенца, наличие в крови новорожденных материнских антител у врачей часто возникают значительные затруднения при диагностике и этиологическом расшифровке случаев врожденной инфекции. При этом от своевременности диагностики и адекватности специфической профилактики и терапии в значительной степени зависит прогноз болезни.

Для этиологической расшифровки врожденной инфекции используется ряд специфических методов диагностики:

  • Классические серологические тесты (реакции агглютинации, связывания комплемента, торможения гемагглютинации, непрямой гемагглютинации и т.п.);
  • Современные иммунологические методы определения иммуноглобулинов G, М, А (иммуноферментный анализ [ИФА])
  • Цитоскопични методы;
  • Культуральные методы;

Методы определения фрагментов ДНК / РНК возбудителя (полимеразная цепная реакция [ПЦР], ДНК-гибридизация).

Для выявления антител в крови беременных и младенцев можно применять «стандартные серологические методы» — реакцию агглютинации, реакцию связывания комплемента, реакцию торможения гемагглютинации, реакцию непрямой гемагглютинации и др. Эти методы имеют невысокую специфичность, проявляют суммарные антитела к патогенам (без дифференцирования на IgG и IgМ) и требуют повторного исследования крови через 2-3 недели для выявления роста титра антител, что значительно ограничивает спектр использования.

Наиболее часто для определения в крови специфических антител к возбудителю применяется метод иммуноферментного анализа , основанный на специфическом взаимодействии антигена и антитела. Выявление иммунных комплексов, образовавшихся проводится по изменению интенсивности окраски (оптической плотности) смеси. Метод ИФА имеет ряд преимуществ: высокая специфичность и чувствительность; возможность использования универсальных реагентов (тест-систем); высокая стабильность реагентов (не менее 6 месяцев); возможность стандартизации проведения анализа и учета его результатов на базе автоматизированного процесса. Важным положительным моментом является возможность отдельного определения антител различных классов — G, А и М. При этом ИФА позволяет подсчитать и концентрацию этих антител в крови пациента.

Существует много тест-систем для проведения ИФА, которые значительно отличаются между собой. Например, сравнение нескольких методов определения класса IgM к токсоплазм выявило существенную разницу в их специфичности (от 49 до 99%) и чувствительности (от 52 до 98%). Поэтому положительный тест, полученный при исследовании с использованием одной тест-системы, должен сопровождаться подтверждающим тестированием в специализированной лаборатории.

Следует учитывать, что специфические IgG часто персистирует в инфицированных пациентов и не несут информации о сроке инфицирования и остроту процесса. Кроме того, у детей первых месяцев жизни могут присутствовать материнские антитела класса G, которые были получены трансплацентарно и с грудным молоком. Наличие специфических IgM у новорожденного более убедительно свидетельствует о врожденной инфекции, поскольку эти антитела не могут проходить через плацентарный барьер, хотя контаминация может произойти и во время родов. Кроме того, тот факт, что IgM могут сохраняться в течение длительного времени (три месяца, а при остром токсоплазмозе более одного года), может создавать трудности при интерпретации результатов обследования беременной для определения вероятности инфицирования плода [3].

Для повышения информативности ИФА-диагностики врожденных инфекций прибегают к обследованию пациентов в динамике, с интервалами между наблюдениями 2-3 недели, определение авидности антител и сравнительного анализа уровней IgG ребенка и матери.

Получение достоверных результатов специфического серологического исследования и правильная трактовка обеспечиваются соблюдением следующих правил:

  • Серологическое обследование следует проводить до введения препаратов крови (плазмы, иммуноглобулина)
  • Серологическое обследование новорожденных и детей первых месяцев жизни следует проводить вместе с обследованием матери (для уточнения генеза антител — «материнские» или «собственные»);
  • Серологическое обследование должно проводиться методом «парных сывороток» с интервалом 14-21 день, одним методом в одном диагностическом учреждении;
  • Трактовка результатов серологического исследования должно проводиться с учетом возможных особенностей характера и фазы иммунного ответа.

Цитоскопични методы диагностики используют при врожденных инфекциях, возбудитель которых имеет выразительные фенотипические особенности (врожденный сифилис) или вызывает особые изменения пораженных клеток (симптом «совиного глаза» при цитомегаловирусной инфекции).

Для выделения вирусов используют культуры фибробластов эмбриона и культуры диплоидных клеток человека. Эти методы очень трудоемки и требуют длительного времени (два и более недель), в связи с чем не используются для экспресс-диагностики болезни. Культивирование же токсоплазм вообще невозможно.

Полимеразная цепная реакция и ДНК-гибридизация является методами, которые позволяют выявить геном возбудителя в любом биологическом материале. Метод ПЦР имеет высокую чувствительность (почти 100%) и специфичность (около 75-80%) и требует для проведения нескольких часов, что и обусловило его широкое внедрение в медицинскую практику. Для исследования берут мочу, слюну, цереброспинальной жидкости, кровь и другой биологический материал. Следует отметить, что не у всех инфекциях информативность этого метода высока. Так, при диагностике врожденного токсоплазмоза, в связи с коротким периодом паразитемии и отсутствии возбудителя на слизистых оболочках, ПЦР широко не используется. Выявление геномного материала токсоплазм возможно только из крови больного во время короткого острого периода заболевания и с ликвора при токсоплазменной менингоэнцефалите.

Необходимо также учитывать и то, что благодаря высокой чувствительности ПЦР этот метод позволяет выявить не только живые микроорганизмы, но и их «обломки» даже в минимальном количестве. Поэтому сбор биологического материала и само исследование должно проводиться в асептических условиях для предотвращения дальнейшей контаминации образцов.

Лабораторными критериями активной инфекции являются:

  •  вирус- (паразит-)емия;
  •  антигенемия;
  • ДНК (РНК) эмия;
  • Сероконверсия — выявление специфических IgG в ранее серонегативных пациентов;
  • Выявление специфических IgМ и / или низкоавидных IgG;
  • 4-кратный рост титров специфических IgG в «парных сыворотках».

Для выяснения вопроса об инфицировании плода также прибегают к инвазивных методов исследования — амниоцентеза исследованию амниотической жидкости на наличие возбудителей (культуральный метод или ПЦР) кордоцентеза исследованию крови плода на наличие специфических антител (ИФА). Прогресс также достигнут в Ультрасонографические диагностике . Комбинация ультразвука, выявления антигена, молекулярной диагностики и техники получения образцов для исследования in utero может облегчить установление диагноза у плода и у детей с подозрением на врожденную инфекцию.

Несмотря на то, что цитомегаловирус (ЦМВ) занимает четвертое место в определении TORCH, именно он признан наиболее частой причиной врожденной инфекции. Этот вирус поражает плод в 6-7 раз чаще, чем тератогенный вирус краснухи. Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) является одной из наиболее распространенных на земном шаре. В разных странах частота инфицирования ЦМВ колеблется от 45 до 98%.  ЦМВ-положительными более чем 80% женщин фертильного возраста.

Возбудитель Cytomegalovirus hominis принадлежит к вирусам герпеса (семейство Herpesviridae) 5 типа, содержит ДНК. При его репликации в ядрах инфицированных клеток образуются характерные включения, и нормальные клетки превращаются в цитомегалические, диаметр которых достигает 25-40 мкм. Такие клетки имеют типичный вид — большие, с контрастными включениями в ядре ( «совиное глаз»).

ЦМВ нестабильной в окружающей среде — в течение 10-20 минут инактивируется при нагревании до 56 ° С, чувствительный к повторному замораживанию и оттаиванию, высушивания. Вирус также гибнет под воздействием 20% раствора эфира и 70% раствора этилового спирта.

Резервуаром и источником инфекции является только человек. Вирус может находиться в слюне, молоке, моче, испражнениях, сперме, в секрете шейки матки. Инфекция преимущественно передается контактным путем (при тесном контакте, поцелуя и т.д.). Также возможна передача воздушно-капельным, половым путями, трансплацентарно от матери к плоду, при трансплантации почек и переливании крови инфицированного донора.

В жизни человека различают два периода, когда инфицирование происходит чаще. Прежде всего, это возраст до 5-6 лет. Постнатальная ЦМВ-инфекция в первые годы жизни ребенка широко распространена в мире. В развивающихся странах, она достигает 42-55%, в некоторых развитых странах (Япония, Финляндия) — 35-56%. Для США и Англии характерна низкая частота постнатального инфицирования (8-13%). Важную роль в постнатальном передачи инфекции играет грудное вскармливание. Вторым критическим периодом является возраст 16-30 лет. В этой группе передача вируса осуществляется главным образом половым путем как при гомо-, так и при гетеросексуальных контактах. В 3-35% случаев вирус выделяют из урогенитального тракта мужчин и женщин. Инфицированный человек остается вирусоносителем протяжении всей жизни. Чаще всего это латентное персистирование вируса, однако человек продолжает выделять ЦМВ в окружающую среду и может стать причиной инфицирования серонегативном человека (прежде всего ребенка).

Цитомегаловирус свойственны длительная персистенция и хронизация процесса. При этом отмечены четкие антигенные различия между отдельными штаммами вируса. Среди некоторых особенностей цитомегаловируса следует отметить и то, что вирус реплицируется в клетках медленно, без их деструкции, имеет узкий спектр хозяев и меньшую чувствительность, чем вирусы простого герпеса, к атипичным нуклеозидов. Причины длительного течения ЦМВ инфекционного процесса связаны со свойствами возбудителя под влиянием иммунного «печати» «прятаться» в клетках, защищает его от эффективной иммунной реакции. При этом замедляется размножение вируса, он «засыпает» и дальнейшее его распространение в организме прекращается. Такое состояние называется латентным. Активизация возбудителя происходит в случаях снижения активности иммунного ответа.

Наши данные свидетельствуют о том, что общая инфицированность беременных Запорожской области цитомегаловирусом в 2005-2010 годах составляла 65%. При этом с увеличением срока беременности рос и уровень серопозитивных к ЦМВ женщин с 72,4% в первом триместре до 88,2% — в третьем. Таким образом, и во время беременности с течением времени продолжается естественный процесс постепенного инфицирования ЦМВ лиц, не имеющих иммунитета к нему, что увеличивает относительный риск внутриутробного инфицирования плода. По мировым данным, первичная клиническая форма болезни возникает в 0,7-4% всех беременных, реактивации обнаруживают у 13,5% инфицированных беременных. В ряде случаев также возможно вторичное инфицирование другими штаммами ЦМВ. Все это создает условия для высокой частоты трансмиссии вируса от матери к плоду с развитием особенно опасной формы болезни — врожденной ЦМВ.

Так, инфицируются ЦМВ от 0,7 до 2% плодов, у 10% которых в дальнейшем оказываются поражения нервной системы (микроцефалия, задержка умственного развития, судороги), органа зрения (хориоретинит), слуха (вплоть до полной глухоты), печени и селезенки (гепатоспленомегалия, гепатит, тромбоцитопения) и др. Современные мировые статистические данные указывают на то, что 0,5-2,5% детей рождаются уже инфицированными ЦМВ. В Соединенных Штатах около 40 тыс. Детей рождаются с врожденной ЦМВ ежегодно. Хотя большинство случаев врожденной ЦМВ является бессимптомные, от 5 до 20% детей, рожденных от матерей с первичной ЦМВИ, имеют явно выраженные симптомы. Классический синдром врожденной цитомегалии регистрируется в одном случае на 3-5 тыс. Родов. Смертность у этих детей составляет почти 39%.

ЦМВИ признается как первичная в том случае, если инфицирование и развитие патологического процесса происходят в ранее неинфицированного, серонегативных пациента. При этом у беременной репликация вируса благодаря особенностям иммунитета происходит более активно и риск передачи ЦМВ плода составляет 30-50%, а из них в 10-15% инфицированных детей регистрируются манифестные формы болезни, которые в 80% случаев приводят к тяжелого течения и осложнений, нередко завершаются летально. Такой тяжелое течение врожденной цитомегалии, которая развилась в результате первичного инфицирования беременной, связанный с отсутствием как у женщины, так и у плода специфического противовирусного защиты.

При реактивации инфекции на фоне беременности риск передачи ЦМВ плода и развития тяжелых форм его поражения существенно снижается, что обусловлено наличием у женщины специфических антител. В таких случаях степень внутриутробного инфицирования ЦМВ не превышает 1-2%. Однако в дальнейшем в 20% таких детей также могут регистрироваться серьезные отклонения в состоянии здоровья.

В США врожденная ЦМВИ оказывается в 3% всех живых новорожденных: у 10-20% из них она имеет клинические проявления (20% из них погибают), в других регистрируются различные по тяжести расстройства здоровья. У 15% детей с асимптомного врожденной ЦМВИ при рождении в дальнейшем развиваются различные по тяжести осложнения. По статистическим данным, в США ежегодно от ЦМВ умирает более 8000 новорожденных. В Великобритании ежегодно рождается более 400 детей с врожденной ЦМВИ и почти в 90% случаев она бессимптомно. Однако в 10% таких пациентов в дальнейшем развиваются значительные патологические изменения, такие как сенсоневральная глухота и неврологические поражения.

Сложность изучения ЦМВИ обусловлена нечеткостью и полиморфизмом клинических проявлений с отсутствием строго специфических симптомов. Многочисленные клинические проявления заболевания обусловлены способностью ЦМВ реплицироваться практически во всех клетках организма: лейкоцитах, тканевых макрофагах, моноцитах, эндотелиоцитах, эпителиальных и нервных клетках, фибробластах. ЦМВИ может протекать остро, латентно и хронически, проявляется во врожденной и приобретенной формах. Первичная ЦМВИ в иммунокомпетентных лиц в основном протекает субклинически с формированием латентной формы, а реактивация проходит под другим диагнозом. Подавляющее большинство людей переносят цитомегалию под видом обычной простуды. Большая часть инфицированных вообще не знают об этом факте, хотя и представляют опасность передачи вируса во время различных видов контактов. Физиологическая иммуносупрессия при беременности повышает частоту манифестных форм ЦМВИ и увеличивает риск ее реактивации.

Только в 10% беременных инфекция имеет отчетливые клинические проявления. В ЦМВ-инфицированных беременных часто наблюдаются токсикозы, ОРВИ, маточные кровотечения, анемии. Характер и выраженность этой инфекции зависит от состояния иммунитета. Острая ЦМВИ у беременных может протекать в виде различных клинических форм. В основном больные жалуются на утомляемость, субфебрилитет, катаральные явления, увеличение и болезненность слюнных желез. Типичной формой острой ЦМВИ является мононуклеозоподобный. Ее клиника существенно не отличается от инфекционного мононуклеоза, вызванного вирусом Эпштейна — Барр, и сопровождается лихорадкой, тонзиллитом, полилимфаденопатия, гепатоспленомегалией. Дифференциальная диагностика этих заболеваний возможно только благодаря специфическим лабораторным тестам.

Реактивация ЦМВ у беременных чаще протекает бессимптомно или сопровождается умеренными проявлениями ОРЗ. Так, по нашим данным, почти все случаи первичной ЦМВИ имели клинические признаки инфекционного заболевания: у половины болезнь проявлялась симптомами респираторного заболевания (синдром неспецифической воспалительной реакции, катаральные поражения слизистой верхних дыхательных путей); в пятой части — наличием герпетической сыпи на коже или слизистых; в одной беременной — мононуклеозоподобный синдромом. Только 2 женщины с острой ЦМВИ не имели клинических проявлений болезни.

Клинические проявления активных форм цитомегаловирусной инфекции у беременных



Что касается группы беременных с иммунологическими маркерами реактивации ЦМВИ, тем больше чем у половины из них (30 из 52 — 57,7%) отсутствовали клинические признаки инфекционного процесса, в трети (30,8%) отмечены легкие формы ОРЗ и примерно в одной десятой (в 6 из 52) — герпетическая сыпь на коже.

Среди главных механизмов, отвечающих за формирование адекватных для нормального развития плода условий, важно деятельность фетоплацентарного комплекса. В связи с высокой частотой неблагоприятных перинатальных исходов фетоплацентарная дисфункция является одной из существенных проблем современной перинатологии. При персистирующей ЦМВИ у беременных велика вероятность развития плацентита с поражением как материнской, так и плодовой части плаценты. Кроме того, ЦМВИ рассматривается как один из факторов развития антифосфолипидного синдрома. Персистенция вируса вызывает образование аутоантител к фосфолипидных комплексов, находящихся в эндотелии сосудов плаценты. При этом отмечается множественное тромбообразование с последующей гипоплазией плаценты и нарушением ее функции. Результатом фетоплацентарной дисфункции является нарушение кровообращения в плаценте и формирования выраженной тканевой гипоксии. В условиях такой гипоксии происходят повышение активности репликации персистирующих вирусов и их накопление в тканях плаценты, то есть повышается вероятность инфицирования плода.

Инфекционное поражение плаценты и ее оболочек при ЦМВИ возникает довольно часто и явно недооценивается врачами. Однако во время гистологического исследования последов часто выявляются следующие признаки внутриутробного инфицирования:

  • Задержка созревания ворсин;
  • Повышенная плотность мижворсинкових пространств;
  • Полиморфно-ядерная инфильтрация оболочек.

Важное диагностическое значение в антенатальном периоде имеет метод ультразвукового (УЗ) сканирование. О внутриутробное инфицирование плода свидетельствуют следующие основные признаки:

  • Синдром задержки развития плода;
  • Аномальное количество околоплодной жидкости;
  • Изменения в структуре плаценты (варикозное расширение ее сосудов, наличие гиперэхогенных включений, отек плаценты, контрастности базальной пластины и т.д.).

По данным наших исследований, выявлены методом УЗ сканирования патологические изменения фетоплацентарного комплекса (рис. 1) регистрировались с разной частотой в группах беременных, которые были серонегативными к ЦМВ имели латентное течение инфекции (1 группа, n = 57), и такими, в которых имеются признаки ее реактивации (2 группа, n = 66). Так, среди женщин первой группы во время второго триместра беременности обнаружены при УЗ сканировании патологические изменения отмечены в 33,3%, а среди беременных второй группы — в 59%. Еще более существенные различия по этому показателю были зарегистрированы в третьем триместре беременности (28,6 и 60% соответственно), что свидетельствует о дальнейшем углублении патологического влияния рецидивирующей вирусной болезни на состояние плаценты.

УЗ маркерами поражения фетоплацентарного комплекса были: в 12,1% обследованных — признаки раннего старения плаценты, в 12,9% — изменения толщины плаценты, в 12,7% — многоводие, в 10,6% — маловодие. При этом на фоне острых форм ЦМВИ больше чем в 60% случаев поражения распространялись не только на плацентарный комплекс, но и на плод. В этой группе беременных при УЗ исследования у плодов регистрировали следующие признаки: вентрикулодилатация, повышение эхогенности сосудистых сплетений мозга, повышение эхогенности кишечника и желудка, гастромегалия, гиперэхогенным включения желудочков сердца и др.

Течение беременности у женщин с острой ЦМВИ характеризуется повышенной частотой осложнений. Она бывает причиной угрозы самопроизвольного прерывания беременности в 57% случаев, развития позднего гестоза — в 22%, непрогрессирующее беременности — в 33,4% и антенатальной гибели плода — в 44,2%. Острую ЦМВИ связывают с возникновением пиелонефритов беременных. Во время родов увеличивается частота возникновения преждевременного отхождения околоплодных вод, повышается риск преждевременной отслойки плаценты, увеличивается частота и тяжесть инфекционных осложнений. И по нашим данным, в группе женщин, у которых на фоне беременности отмечались острые формы ЦМВИ (первичная инфекция или реактивация хронической), роды в основном перебегали с осложнениями (слабость родовой деятельности и необходимости медикаментозной стимуляции, длительный безводный период, акушерские манипуляции во время родов, аспирация околоплодных вод и т.п.) и неосложненными были только 23,8% родов. При этом треть малышей, родившихся от такой беременности, были недоношенными, а в 10% случаев недоношенность имела 2 и 3 степени.

Анализ состояния детей, которые были рождены инфицированными ЦМВ женщинами с острыми формами болезни во время беременности, проведенный по шкале Апгар, показал, что на первой минуте жизни около половины таких новорожденных имели оценку ниже 8 баллов, что достоверно отличалось от контрольной группы (р

Наиболее надежным методом диагностики первичной ЦМВИ является выявление сероконверсии специфических антител при исследовании сыворотки крови в динамике: изменение специфического иммунологического статуса с анти-ЦМВ IgG- на анти-ЦМВ IgG +. Также о первичной материнскую ЦМВИ свидетельствуют: выявление при первичном исследовании только анти-ЦМВ IgM; значительное преобладание анти-ЦМВ IgМ над анти-ЦМВ IgG; снижение уровня анти-ЦМВ IgМ и появление анти-ЦМВ IgG при динамическом лабораторном наблюдении. Однако анти-ЦМВ IgМ могут в высоких титрах персистировать более 10-18 недель и присутствовать в невысоких концентрациях при реактивации ЦМВИ, а анти-ЦМВ IgG могут проявляться в высоких и диагностических титрах пожизненно. Вот почему наиболее вероятным методом диагностики ЦМВИ является обнаружение в материалах самого возбудители или его ДНК. Рецидивирующую форму (реактивации) ЦМВИ диагностируют при повторном выделении вируса из биологических материалов в серопозитивных лиц при достоверном увеличении анти-ЦМВ IgG в динамике наблюдения через 2-3 недели. Дифференциация между активной и персистирующей ЦМВИ позволяет провести тест на авидность анти-ЦМВ IgG. Его результат меньше 35% свидетельствует об острой инфекции, 36-55% — о стадии реконвалесценции (паст-инфекция), более 56% — о персистирующее течение хронической инфекции.

Следует помнить, что группу риска развития врожденной ЦМВИ у плода составляют пациентки, у которых нет базового иммунитета к ЦМВ (в сыворотке крови отсутствуют анти-ЦМВ иммуноглобулины — серологически лица).

Профилактические мероприятия по беременных с острыми формами ЦМВИ ограничены потенциальной токсичностью, тератогенностью и низкой эффективностью известных противовирусных препаратов. На сегодня активно дискутируется вопрос об эффективности и целесообразности внедрения в медицинскую практику наблюдения за беременными с ЦМВИ метода профилактики перинатальной трансмиссии вируса к плоду — назначение специфических иммуноглобулинов.

Следует проводить систематический вирусологический и серологический мониторинг беременных из группы риска инфицирования плода ЦМВ с целью своевременного выявления активации вируса. Целесообразно проводить такое обследование на 8-12, 23-25 и 33-35 неделях беременности. УЗ исследование плода и плаценты следует проводить до 15 недели и на 20-24 и 33-35 неделях.

Пути проникновения патогена от женщины к плоду такие:

  • трансплацентарний (гематогенний);
  • Восходящий (через родовой канал, при преждевременном или раннем повреждении плодных оболочек и при прохождении по родовому каналу)
  • Нисходящий (через синцитий хориона, из брюшной полости через маточные трубы);
  • Контактный (аспирация инфицированных околоплодных вод, через кожные покровы и конъюнктиву).

Восходящий путь распространения инфекции является частым при инфекциях, передающихся половым путем. Околоплодные воды имеют защитные свойства, но они только задерживают рост микроорганизмов. Через несколько часов после разрыва оболочек у них уже проявляют патогены, и тогда околоплодные воды становятся средой для накопления инфекционного агента.

На сегодня установлено, что интранатальная и ранняя постнатальная передачи ЦМВ происходят в два раза чаще, чем трансплацентарно. Кроме того, в постпологовому периоде эпидемиологическая опасность для новорожденного со стороны матери также сохраняется, что связано прежде всего с возможностью передачи вируса с грудным молоком.

Последствия беременности у женщин с острой ЦМВИ и характер патологических изменений у плода и новорожденного отличаются в разные сроки гестации. Наибольший риск для плода возникает при первичной инфекции матери на ранних сроках беременности, которая регистрируется у 2% женщин. Частота врожденного инфицирования плода в этом случае составляет 35-50%, тогда как на фоне реактивации хронической ЦМВИ она происходит в 0,15-0,36% случаев.

Для раннего фетального периода характерен пролиферативный компонент, который формирует эластофиброз или фиброэластоз тканей и органов. При остром течении ЦМВИ в первом триместре беременности в 40% случаев отмечается внутриутробная гибель плода или самопроизвольный выкидыш. На фоне первичного инфицирования или реактивации хронической формы ЦМВИ в первой половине беременности часто регистрируются преждевременные роды, многоводие, врожденные пороки. Кроме того, после рождения у ребенка может быть диагностирован гепатит, гепатоспленомегалия, затяжная желтуха, поражение центральной нервной системы, тромбоцитопеническая пурпура, анемия, пневмония, хориоретинит, увеит и др.

Инфицирования плода во второй половине беременности может вызвать поражение центральной нервной системы, печени, органов кроветворения. При соответствующей врожденной цитомегалии часто развивается энцефалит, который дебютирует еще внутриутробно и может привести к некротического поражения тканей мозга с формированием кист и кальцинатов. Результатом такого внутриутробного энцефалита может быть формирование прогрессирующей гидроцефалии с кальцинатами и без них.

Дети с врожденным инфицированием ЦМВ в период новорожденности часто имеют задержку физического развития, низкий вес, рождаются недоношенными или с признаками задержки внутриутробного развития. У таких детей развивается хориоретинит, катаракта, атрофия зрительного нерва. В дальнейшем такой ребенок может страдать задержку психомоторного и умственного развития, у него может сформироваться глухота, эпилепсия, парезы и параличи. Позже нередко возникает патология зубов — изменения зачатков зубов, нарушение продукции эмали.

Данные наших исследований показали, что в 93,3% новорожденных с врожденной ЦМВИ наблюдалась желтуха, которая была зарегистрирована только в 56% неинфицированных младенцев. Особенностью течения неонатальной желтухи у детей с врожденной ЦМВИ была ее торпидность к терапии и длительность (более 4-8 недель) желтуха продолжалась свыше одного месяца в 53,3 против 8% в контроле. Почти у каждого второго инфицированного младенца с желтушным синдромом (в 40%) отмечено повышение уровня активности печеночных крови как проявление поражения гепатоцитов, и в 33,3% — гепатоспленомегалию.

Еще одной особенностью течения неонатального периода детей с врожденной ЦМВИ была высокая частота регистрации органических и воспалительных изменений сердца. Да, у каждого пятого пациента этой группы по данным УЗ исследования диагностирован врожденный порок сердца (против 12% в контрольной), а в 16,7% по клинико-лабораторным показателям установлено наличие врожденного кардита. Также при врожденной ЦМВИ регистрировались проявления поражения органа зрения (в 16,7%) и коагулопатия (в 13,3%).

В внутриутробно инфицированных ЦМВ детей чаще регистрировались патологические неврологические синдромы, и только 16,7% таких пациентов не имели отклонений в неврологическом статусе. Среди патологических изменений у таких детей превалировали тяжелые, а именно синдром угнетения (в 43,3%), возбуждение (в 20%) и судорожный синдром (в 6,7%).

Анализ полученных нейросонографического данных (табл. 3) показал, что более чем у 2/3 пациентов с врожденной ЦМВ отмечены патологические изменения ЦНС, тогда как в большинстве неинфицированных детей таких признаков не было. Кроме того, при врожденной ЦМВИ регистрировались более тяжелые сонографического проявления поражения ЦНС. Так, у 16,7% инфицированных зафиксировано субкомпенсированную и декомпенсированной гидроцефалии, в 6,7% (2 детей) отек мозга и в такого же количества последствия воспалительного поражения тканей мозга в виде строй-лентикулярные минерализующий ангиопатии.

Частота регистрации нейросонографического изменений у детей с врожденной цитомегаловирусной инфекцией



Примечания: * р <0,05 по отношению к пациентам контрольной группы; ** Р <0,01 по отношению к пациентам контрольной группы; ПГК — перивентрикулярный кровоизлияние СЕК — субепендимальний кровоизлияние.

Среди инфицированных детей, родившихся от иммунокомпетентных матерей, клинические симптомы заболевания проявляются очень редко. Однако в 5-15% случаев у детей с асимптомного ЦМВИ в течение первых 2-5 лет жизни выявляют нарушения слуха, проблемы со зрением, умственным и физическим развитием. В последнее время появились сообщения о риске возникновения рака яичек у мальчиков, родившихся здоровыми от матерей с перенесенной в первом триместре беременности острой ЦМВИ.

Смертность при симптоматической цитомегалии достигает 30-40%, а у тех, кто выжил, сохраняются задержка умственного развития, поражения сердца, печени, хориоретинальными дистрофия как результат хориоретинита, микроцефалия, мозговые кальцинаты, снижение слуха и ухудшение зрения.

Наряду с острым манифестным ходом врожденной цитомегаловирусной инфекции отмечается длительная персистенция возбудителя с формированием латентного или рецидивирующего хронического инфекционного процесса в постнатальном периоде.

Таким образом, наличие внутриутробной цитомегаловирусной инфекции может быть заподозрена у любого новорожденного при выявлении во время обследования признаков, приведенных в таблице 4 .

Диагностические критерии отбора в группу риска по поводу врожденной цитомегалии



При обнаружении типичных признаков болезни у новорожденного в течение трех недель жизни ЦМВ признается как врожденная . Отсутствие анти-ЦМВ IgG в пуповинной крови или сыворотке крови новорожденного исключает врожденную инфекцию, тогда как их наличие может означать пассивное переноса от матери к ребенку. О врожденной ЦМВ свидетельствуют значительно выше, чем у матери, титры анти-ЦМВ IgG. Однако если уровень анти-ЦМВ IgG в течение первых 6 месяцев жизни ребенка постепенно снижается, врожденная ЦМВИ исключается. Важным диагностическим тестом для врожденной ЦМВИ является обнаружение в крови новорожденного анти-ЦМВ IgМ, которые трансплацентарно к плоду не попадают. Антитела класса М сохраняются в крови в течение 12-18 недель от начала первичной инфекции, поэтому в случае инфицирования плода в 1-2 триместре беременности у новорожденного они могут уже не определяться. Врожденную ЦМВИ может также быть подтверждено выявлением самого возбудителя или его ДНК в биологических материалах (кровь, слюна, моча) ребенка с помощью культурального метода и полимеразной цепной реакции.

Возникновение первых клинических признаков болезни и лабораторное подтверждение ЦМВИ у ребенка после трех недель жизни чаще всего свидетельствует о приобретенную форму инфекции . Больные ЦМВИ дети первых месяцев жизни преимущественно заражаются интранатально, то есть во время прохождения по родовым путям больной роженицы. Еще одним источником частого заражения цитомегаловирусом для ребенка первых месяцев жизни является грудное молоко инфицированной матери. Однако в таком случае ребенок получает вирус на фоне имеющегося у нее врожденного иммунитета (материнские анти-ЦМВ IgG, переданы трансплацентарно и с грудным молоком) и чаще переносит асимптомного форму болезни. Поэтому рекомендуется прекращать грудное вскармливание инфицированным ЦМВИ матерям даже в случае выделения вируса с молоком. Исключение составляют недоношенные младенцы (2-3 степень недоношенности), для которых раннее постнатальное инфицирование ЦМВ может привести к тяжелому генерализованного заболевания.

На наш взгляд, для объективного установления периода инфицирования ребенка целесообразно использовать дифференциально-диагностические таблицы , разработанные Ю.П. Ткаченко и А.Н. Гирей (2001) по частоте выявления отдельных клинических и параклинических симптомов. Авторы разработали математические дифференциально-диагностические критерии, которые возведены в дифференциально-диагностические таблицы для новорожденных (табл. 5) и детей первого года жизни (табл. 6) . Их применение позволяет с большей вероятностью диагностировать ЦМВ и своевременно назначать этиотропную терапию.

Дифференциально-диагностическая таблица для установления врожденной и приобретенной цитомегалии у новорожденных



Дифференциально-диагностическая таблица для установления врожденной и приобретенной цитомегалии у новорожденных



Способ применения таблицы. Сумма диагностических коэффициентов, равен (+14), свидетельствует о впечатлениях ЦМВ в антенатальный период. Если сумма диагностических критериев не достигает диагностического порога или имеет отрицательное значение, а серологическое исследование является положительным, следует считать, что этот ребенок мог быть инфицирован в интра- или постнатальном периодах. Для установления антенатальной ЦМ с достоверностью 99% в процессе диагностики следует достичь диагностического порога (+21) и (-21) соответственно. Неврологическая патология в этом случае не может быть связана с ЦМВИ, хотя особенности течения поражения ЦНС на фоне вирусной инфекции несколько меняются.

Среди постнатально инфицированных ЦМВ детей в 10-15% развиваются манифестные формы болезни. Инкубационный период в таком случае может длиться 4-12 недель. Острая форма приобретенной ЦМВИ на первых этапах преимущественно протекает как острое респираторное заболевание с гриппоподобным синдромом и катаральными явлениями. Другими проявлениями постнатальной ранней ЦМВИ является мононуклеозоподобный синдром, миокардит, пневмония, гепатит, энцефалит. При этом наблюдаются длительная температурная реакция, лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, рецидивирующий бронхообструктивный синдром. Может также развиться гемолитическая анемия, тромбоцитопения, гранулоцитопения, в общем анализе крови отмечается лимфоцитоз, могут появляться атипичные мононуклеары, по результатам биохимического анализа сыворотки крови определяется повышение уровня трансаминаз, появление ревматоидного фактора, антинуклеарных антител.

По данным наших исследований, постнатальная ЦМВИ чаще манифестировала после первого месяца жизни ребенка из проявлений острого респираторного заболевания (в 32 — 65,3%), которое преимущественно сопровождалось бронхообструктивным синдромом (в 11 — 22,4% против 4 первой группы — 13,3 %; р <0,05). Следует отметить, что почти все постнатально инфицированные ЦМВ дети с бронхообструкцией (9 из 11) имели плохую ответ на терапию бронхолитическими средствами, и болезнь имела длительный и рецидивирующий характер (более 2-3 эпизоды в год). Каждый пятый эпизод респираторного заболевания у таких пациентов завершался длительным субфебрилитетом (6 из 32 с проявлениями ОРЗ).

Среди особенностей течения эпизодов респираторного заболевания, связанного с постнатальным инфицированием ЦМВ, мы отметили и то, что почти каждый второй такой эпизод сопровождался гепатоспленомегалией (в 19 — 38,8%) и цитолитического синдромом со стороны гепатоцитов (у 14 пациентов — 28 6%), то есть гепатитом ЦМВ-происхождения. При этом уровень активности печеночных преимущественно повышался умеренно (1,2 ± 0,8 ммоль / л / ч) и нормализовалось на фоне нивелирования бронхитичного и интоксикационного синдромов в течение первого-второго недели болезни. Однако у 3 детей цитолитический синдром имел торпидное течение и длился более 3 месяцев.

При постнатальном инфицировании ЦМВ больные преимущественно выздоравливают, однако длительное время сохраняется астенический синдром. В некоторых случаях на фоне иммунодефицита (врожденного или приобретенного) может наблюдаться тяжелый генерализованный течение приобретенной ЦМВИ с развитием гепатита, кардита, интерстициальной пневмонии, нефрита, ретинита и присоединением заболеваний, обусловленных вторичной бактериальной флорой. Частым проявлением ЦМВИ при раннем постнатальном инфицировании является поражение слюнных желез — прежде всего околоушной (паротит). Обнаружен также связь ЦМВИ с диабетом. Известно, что 15-20% вирусных гепатитов невыясненной этиологии обусловленные ЦМВ.

По степени тяжести ЦМВИ подразделяется на:

  • легкую (в частности стертую и субклиническую), при которой поражения внутренних органов незначительны и не сопровождаются функциональными нарушениями (компенсированы)
  • среднетяжелую, при которой отмечается поражение внутренних органов с умеренными функциональными нарушениями (субкомпенсации)
  • тяжелую, при которой резко выраженный интоксикационный синдром и поражение со стороны внутренних органов с тяжелыми функциональными нарушениями (декомпенсация).

Лечение новорожденных и детей первого года жизни, инфицированных внутриутробно и перинатальной ЦМВ, является сложным и связано со многими нерешенными вопросами. Эффективные и безопасные средства терапии еще не разработано, а имеющиеся противовирусные препараты не позволяют полностью инактивировать вирус в организме. Вот почему основной задачей терапии ЦМВИ является прекращение репликации вируса, перевод болезни в латентную фазу и установления иммунологического контроля за возбудителем с целью постепенной ликвидации клинических проявлений и выздоровление пациента.

На современном этапе препаратами с доказанной эффективностью в отношении герпесвирусов является исключительно аналоги нуклеозидов (ацикловир, Вальтрекс, ганцикловир, фоскарнет). Принцип действия пуриновых и пиримидиновых аналогов заключается в том, что они препятствуют включению нуклеотидов в ДНК герпесвирусов, то есть являются эффективными ингибиторами репликации вирусной ДНК. Среди химиопрепаратов этого класса наиболее эффективным для лечения ЦМВИ является ганцикловир. Однако этот препарат обладает высокой токсичностью, значительную миелосупрессивную действие с развитием лейкопении и тромбоцитопении. Поэтому ганцикловир не может быть широко использован для лечения новорожденных. Использование этого препарата в других возрастных группах возможно, если ЦМВИ несет угрозу жизни ребенка.

Реализация патогенных потенций ЦМВ находится в тесной связи с состоянием защитных механизмов организма ребенка. Проведенные исследования показали снижение как количества, так и функциональной активности клеточного звена иммунитета у детей с врожденной ЦМВИ: зарегистрированы низкие уровни Т-хелперов / индукторов со снижением индекса СD4 + / СD8 +. Вот почему в лечении ЦМВИ нашли широкое применение иммуномодуляторы. Это направление терапии продолжает развиваться и сейчас.

Наиболее широко в последнее время используется специфическая иммунотерапия: введение антицитомегаловирусных иммуноглобулинов. Ранее механизм действия иммуноглобулинов при вирусных инфекциях объясняли их заместительным эффектом. Однако в последние годы было установлено, что эти препараты имеют также иммуностимулирующее и антитоксическое эффекты благодаря активизации опсонофагоцитарних реакций.

Зарегистрированы два препарата, содержащие антицитомегаловирусный иммуноглобулины: для внутримышечного введения — Иммуноглобулин человека антицитомегаловирусный и введения — Цитобиотект. Препараты назначают следующим образом:

  • Иммуноглобулин человека антицитомегаловирусный — по 0,5 мл на 1 кг веса в сутки с интервалом 3 суток в три введения;
  • Цитобиотект — 50 МЕ / кг на введение каждые двое суток лечения за 2-3 введения (в 5% растворе содержится 50 МЕ / мл, у 10% — 100 МЕ / мл).

Нежелательные реакции, связанные с использованием специфических иммуноглобулинов, наблюдаются редко и чаще являются аллергическими. Анафилактические реакции описаны у пациентов с IgA-дефицитом.

Таким образом, цитомегаловирусная инфекция значительно распространенной персистирующей патологией, поражает большинство беременных и создает опасность инфицирования плода как на фоне первичного инфицирования женщины, так и во время реактивации хронической формы болезни. Врожденные и ранние постнатальные формы ЦМВИ является тяжелыми заболеваниями, которые могут привести к смерти плода и новорожденного, формирование пороков развития и устойчивых патологических изменений различных органов и систем (прежде всего ЦНС, органов слуха и зрения).

Методами профилактики перинатальной трансмиссии ЦМВ является мониторинг специфического к вирусу иммунологического состояния женщины перед беременностью и в течение нее со своевременной его коррекцией с помощью специфических иммуноглобулинов.

Своевременное, а именно в первые три недели жизни, вирусологическое и серологическое обследование ребенка из группы риска инфицирования ЦМВ, позволяет быстро диагностировать врожденные формы болезни и обоснованно выбирать адекватный состоянию младенца метод терапии.

Оставьте отзыв

Мозг увеличивается когда вы учитесь
У владельцев собак сердце здоровее
Долгий сон вреден для сердца пожилых женщин
Может ли молодая кровь лечить болезнь Альцгеймера?
Бромидрофобия или страх плохо пахнуть
Синдром Секкеля
Синдром Секкеля и врожденная карликовость
Эбола: распространение, симптомы, диагноз, лечение
Что такое МРТ
Что такое МРТ: как его делают, как работает, типы
Простые секреты продлят жизнь ваших родителей
Техника подъема тяжестей, чтобы избежать травмы
Как отказ от курения улучшит вашу внешность
Как успокоить нервы
Аир с солодкой
От ангины поможет облепиховое масло
«Бабушкины рецепты» против псориаза
9 народных средств от болезни витилиго
Признаки приближающейся смерти
Что может вызвать слизь в стуле?
Цвет мочи
Что цвет мочи говорит о здоровье
Симптомы дефицита и передозировки витамина А