На сегодня ибупрофен является одним из наиболее широко применяемых препаратов с обезболивающим, жаропонижающим и противовоспалительным действием. Он, наверное, является наиболее широко применяемым (после аспирина и парацетамола) лекарственным средством, отпускается без рецепта (over-the-counter — OTC), используемым для облегчения симптомов острой боли, воспаления и лихорадки, хотя характер использования этих анальгетиков значительно отличается в различных странах. Среди этих трех анальгетиков ибупрофен, вероятно, наименее токсичным, поскольку редко бывает связан со смертью от случайного или умышленного приема внутрь или с серьезными побочными реакциями. Действительно, он был описан как «самый мягкий НПВП (НПВП) с наименьшим количеством побочных эффектов, который используется в клинической практике в течение длительного времени».
Ибупрофен был впервые введен в практику в 1969 в Великобритании, а затем в течение 1970-х годов стал распространяться во всем мире как препарат, отпускаемый только по рецепту, который был рекомендуется назначать в дозе до 2400 мг в сутки (или в более высокой дозе в США) для лечения костно-мышечной боли и воспаления, а также других состояний, сопровождающихся болью. В 1970-е годы его часто назначали или в качестве НПВП первой линии, или для лечения артритов (вместо аспирина, индометацина или фенилбутазону) как эффективное средство, которое редко вызывает побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Сначала препарат использовали в низких дозах (400-1200 мг в сутки), но благодаря расширению опыта врачей дозу было постепенно увеличено до рекомендуемой на сегодня (2400 мг в сутки). Акцент на осторожном применении ибупрофена был одним из признаков его раннего успеха и растущей уверенности в том, что это средство является безопасным.
Проблемы, связанные с использованием ибупрофена, возникали в частности из-за озабоченности относительно его безопасности, вызванной появлением как очень редких, но серьезных побочных реакций (например, синдромы Стивенса — Джонсона и Лайелла [токсический эпидермальный некролиз], почечная или печеночная недостаточность, некротический фасцит) , так и характерных в целом для класса НПВП. Недавно было сообщено о развитии сердечно-сосудистых заболеваний, в частности инфаркта миокарда и сердечно-почечных симптомов у пациентов, принимающих наиболее новый класс НПВП, коксибы (рофекоксиб, вальдекоксиб и в определенной степени целекоксиб). Это побудило регулирующие органы во всем мире к изучению потенциальной способности всех НПВП вызвать вышеупомянутые симптомы.
Как ни странно, больше половины НПВП, введенных в клиническую практику с 1970 г.., Были изъяты из использования в основном за счет неприемлемой и непредсказуемой токсичности. В определенном смысле ибупрофен «пережил» эти проблемы с точки зрения как конкуренции со стороны более новых препаратов, так и неизбежного негативного влияния «неудач» других препаратов и связанных с этим вопросов безопасности (как, например, в случае с сердечно-сосудистым риском при приеме коксибов).
Основным конкурентом ибупрофена считается парацетамол (ацетаминофен). В педиатрической практике оба одинаково эффективно используются в борьбе с лихорадкой. Есть данные в пользу того, что комбинация этих двух препаратов может быть особенно полезной при тяжелых лихорадочных или болезненных состояний; ибупрофен и парацетамол имеют разные способы действия, и поэтому вполне возможно, что они могут иметь кумулятивный или даже синергетический эффекты. Однако это мнение является противоречивой и в общем не поддерживается новыми рекомендациями по применению антипиретиков у детей.
Особенности фармакокинетики ибупрофена у детей
Определенные различия фармакокинетики ибупрофена у детей обусловлены физиологическими особенностями детского организма, влияющие на метаболизм и распределение препаратов. Так, например, у детей от рождения до 1-2 летнего возраста (а также у подростков) по сравнению с детьми младшего и среднего возраста, уменьшен общий объем воды в организме, повышенное содержание внутриклеточной воды и пониженное — внеклеточной. Содержание жира в организме также возрастает от рождения до 1 года жизни, выходит на плато в среднем подростковом возрасте, а затем постепенно снижается примерно до 25 лет. Такие общие тенденции к изменениям в составе организма, а также в концентрации белков плазмы могут заметно влиять на распределение препаратов. Общая концентрация белков плазмы пониженной у новорожденных и детей младшего возраста по сравнению с детьми среднего возраста. Есть также ряд факторов, которые влияют на связывание белков с препаратами. Кроме того, доказано, что интенсивность процессов биотрансформации в печени, фактически отсутствуют у новорожденных, постепенно растет, достигая в возрасте 6 месяцев уровня взрослого организма.
Известно, что параметры фармакокинетики ибупрофена у детей сравнению с такими у взрослых, кроме различия в соотношении энантиомеров. Было показано, что в плазме детей 6-18 месяцев уровень S (+) — энантиомера (более активного по ингибирования синтеза простагландинов) ниже, чем у взрослых, свидетельствует в пользу применения в них более высоких доз ибупрофена.
Другой значительной разницей, которую наблюдали в педиатрической популяции, являются меньшие значения клиренса и объема распределения ибупрофена, а также удлиненный почти вдвое период полувыведения из плазмы у детей
Исследование эффективности различных лекарственных форм препарата показало, что биодоступность ибупрофена при применении ректальных суппозиториев составляет примерно 60% от таковой при пероральном приеме. Было также показано, что ректальное введение ибупрофена является легким и эффективным путем, который позволяет достичь терапевтической концентрации препарата в плазме независимо от возраста ребенка.
Среди наиболее частых показаний к применению препарата у детей есть лихорадка. Поскольку в условиях повышения температуры тела увеличивается продукция провоспалительных цитокинов (особенно интерлейкина-1β и 6 и фактора некроза опухолей α), что может привести к изменениям в активности ферментов, задействованных в метаболизме препарата, важно понять, не меняется при таких условиях фармакокинетика жаропонижающих средств у детей. В обзорах, опубликованных ранее (например, Walson и Mortensen, 1989), авторы подчеркивали отсутствие данных фармакокинетики у детей. В последние годы этот вопрос подробно изучено, хотя остались еще некоторые пробелы в знаниях по действию жаропонижающих / обезболивающих препаратов, особенно у новорожденных. Так, основной целью исследования с участием 49 младенцев и детей с лихорадкой (в возрасте от 3 месяцев до 10,4 года) было изучение связи между плазменной концентрацией рацемической формы препарата и жаропонижающим действием. Причины возникновения лихорадки были разными, включая пневмонию, воспаление среднего уха, инфекции верхних дыхательных путей, тонзиллофарингит и другие. Доза ибупрофена составляла 8 мг / кг. Было установлено, что существует задержка в достижении максимальной концентрации ибупрофена и максимального снижения температуры, а также указано, что терапевтический эффект наступает при достижении пиковой или оптимальной концентрации препарата в плазме.
Кинетический анализ показал, что возраст не влияет на фармакокинетические свойства препарата, ибупрофен в виде пероральной суспензии быстро абсорбируется из Cmax при 35,8 ± 16,7 мкг / мл через 0,7 ± 0,5 ч. Время полувыведения составлял 1,6 ± 0,7 ч, что соответствовало диапазона, который наблюдался и в других исследованиях у детей, так и у взрослых.
Преимущества ибупрофена как обезболивающего препарата, обусловленные особенностями его фармакокинетики, были исследованы в трех педиатрических группах: у тех, кто страдает ювенильным ревматоидным (идиопатический) артрит, у больных с незаращением боталлова пролива (в / в введения) и у пациентов с кистозным фиброзом ( высокие дозы).
До появления ибупрофена для лечения боли и симптомов при ювенильном артрите чаще всего использовали аспирин, но он вызывает наибольшее количество побочных реакций всех НПВП. Дозировка ибупрофена при лечении этого заболевания (30-40 мг / кг) намного превышает применяемое обычно у младенцев и детей (5-10 мг / кг) и более соответствует таковому при лечении кистозного фиброза. В ранних исследованиях были определены концентрации рацемической формы препарата в сыворотке и синовиальной жидкости пациентов с ревматоидным артритом в возрасте 1,5-15 лет, получавших ибупрофен в дозе 40 мг / кг в день. Впечатляющей особенностью исследования стало то, что, несмотря на высокую степень разнообразия концентраций, соотношение концентраций в синовиальной жидкости / сыворотке всегда было относительно высоким. Скорость абсорбции приема ибупрофена была высокой и соответствовала таковой у взрослых.
В пользу безопасности и эффективности ибупрофена свидетельствуют данные многочисленных исследований по распределению препарата при высокой дозировке в условиях выраженного легочного (часто сопровождаемого инфекцией Pseudomonas или иного бактериального возбудителя) и желудочно-кишечного воспаления при кистозный фиброз, а также системных проявлений заболевания, некоторые респираторные воспалительные симптомы которого значительно облегчены благодаря препарату.
Эффективность
Эффективность ибупрофена хорошо изучена у взрослых и детей при лечении различных болевых и воспалительных состояний, при которых его терапевтический эффект сравним с таковым других НПВП, в частности парацетамола; по данным некоторых исследований ибупрофен немного превосходит парацетамол, особенно при наличии выраженной воспалительной компоненты.
У детей ибупрофен преимущественно используется для контроля фебрильной реакции, сопровождающей инфекции и несильная боль. По этим состояний были проведены масштабные контролируемые клинические испытания и обсервационные исследования. В общем ибупрофен имеет сравнимую или более выраженную жаропонижающее и обезболивающее действие у детей по сравнению с парацетамолом. Ибупрофен очень эффективно контролирует лихорадку как у детей, так и у взрослых и имеет преимущества перед другими безрецептурными анальгетиками при лечении головной боли.
Острые лихорадки у детей
Общие аспекты, касающиеся лечения лихорадки у детей
Ибупрофен широко используется для лечения лихорадки, занимая второе место среди подобных препаратов в течение последних 3-4 десятилетий. Парацетамол применяется более широко, является популярным и считается безопасным и эффективным средством для лечения большинства лихорадочных состояний. Однако по результатам некоторых клинических испытаний, ибупрофен, особенно в долгосрочной перспективе, может быть эффективнее парацетамол. Есть также доказательства того, что чередование терапии парацетамолом и ибупрофеном или комбинация этих двух препаратов становятся все более популярными, особенно среди педиатров, врачей неотложной помощи и в амбулаторных условиях. Однако полезность применения комбинаций или чередование терапии парацетамолом и ибупрофеном достаточно дискуссионным вопросом, в частности, учитывая риск гепато- и нефротоксичности. Для детей с очень тяжелыми лихорадочными состояниями, при которых цитокины активируют печеночные реакции, прием парацетамола может быть связан с определенным риском. Монотерапии, как правило, безопаснее, а ибупрофен занимает ключевое место в лечении лихорадки у младенцев и детей.
Несмотря на очевидные преимущества применения жаропонижающих средств для лечения лихорадки у младенцев и детей, не обходится без их критики, не в последнюю очередь из-за того, что родители и медработники допускаются многочисленные ошибки о том, что такое лихорадка и как ее следует лечить. Один из ведущих врачей США доктор Бартон-Шмитт около 20 лет назад обнаружил, что родители часто ошибаются относительно того, чем на самом деле является лихорадка в плане температуры; он также придумал термин «лихоманкофобия». В ходе обследования с участием 340 медработников в двух городских детских клиниках Балтимора (штат Мэриленд, США) были выявлены значительные различия между потенциальным вредом, который может привести к лихорадка у детей (и даже о том, какая температура на самом деле лихорадкой) и применения обтирания и других видов лечения для контроля температуры.
В обзоре, опубликованном в British Medical Journal в 2006 году., Были рассмотрены некоторые из исследований моно- и комбинированной терапии жаропонижающими препаратами и подчеркнуто, что безопасность комбинаций ограничено. Авторы отметили развитие почечной недостаточности или некроза почечных канальцев при использовании ибупрофена и образования токсичных метаболитов парацетамола, что может привести к нефротоксичность и печеночные реакции. Они также отметили, что определение клинически полезной разницы в температуре после лечения до сих пор остается спорным. Для достижения лучшего понимания этого следует применять непрерывную термометрию. В 2009 г.. Были опубликованы результаты анализа рентабельности применения ибупрофена отдельно или в сочетании с парацетамолом для лечения лихорадки у детей, проведенного Национальной системой здравоохранения Великобритании (NHS). На основе его результатов рекомендуется у пациентов с лихорадкой применять прежде всего ибупрофен, а если необходим более длительный контроль лихорадки, может быть использована комбинация с учетом риска токсичности. И монотерапия ибупрофеном, и комбинированная терапия были эффективными, чем монотерапия парацетамолом.
Авторы обзора, посвященного надлежащему использованию безрецептурных жаропонижающих средств в педиатрической практике (2006), ссылаются на дебаты относительно того, когда следует (и следует ли вообще) лечить лихорадку, но признают, что жаропонижающее терапия имеет важное значение для детей с фебрильными состояниями, страдающих хроническими заболеваниями сердца, нарушения обмена веществ или неврологические заболевания, или имеют риск фебрильных судорог. Они указывают на отсутствие руководящих указаний по использованию жаропонижающих средств у детей с лихорадкой в других случаях. Таким образом, комфорт для пациента чаще всего называют решающим фактором. Кроме того, мало кто поддерживает использование жаропонижающих средств у детей при температуре ниже 38,3 ° C, кроме случаев, когда ребенок чувствует себя некомфортно. Однако авторы считают, что парацетамол и ибупрофен являются эффективными средствами для снижения температуры, и это подкреплено доказательствами мета-анализов и других исследований. Они также указывают на риск гепатотоксичности парацетамола, особенно у детей с сахарным диабетом, сопутствующей вирусной инфекцией, у пациентов с семейной историей гепатотоксических реакций, у детей с ожирением и при хроническом недоедании. Подчеркивается также необходимость точного дозирования как ибупрофена, так и парацетамола в педиатрических пациентов (согласно рекомендациям Американской академии педиатрии), а для пациентов в возрасте до 6 месяцев при температуре ≥ 37,9 ° C рекомендуется неотложную консультацию врача или педиатра.
Применение ибупрофена и других жаропонижающих средств для предотвращения развития фебрильных судорог сегодня хорошо обосновано. Вопрос о точной дозировки жаропонижающих средств для лечения лихорадки и боли были рассмотрены экспертами и профессиональными организациями. Среди них Британская королевская коллегия педиатрии и здоровья детей и группа неонатальной и педиатрической фармацевтики в своей монографии «Лекарственные средства для детей» ( «Medicines for Children», см. Http://www.rcpch.ac.uk/Publications/bnfc ) рекомендуют при гипертермии и легком и средней боли прием ибупрофена внутрь в дозе 5 мг / кг 3-4 раза в день при лечении младенцев и детей в возрасте от 1 месяца до 12 лет. Дозировка зависит от возраста: детям 1-2 лет рекомендуется 50 мг, 3-7 лет — 100 мг, 8-12 лет — 200 мг ибупрофена. В возрастной группе 12-18 лет рекомендуется 200-600 мг ибупрофена 3-4 раза в день. При ювенильном ревматоидном артрите применения ибупрофена в группе 18-летних рекомендуется в дозе 10 мг / кг в течение 1 месяца 3-4 раза в день или до 6 раз в день при системной форме ювенильного артрита. В справочнике R. Martindale (2002) для детей с массой тела до 7 кг Не рекомендуется дозировать ибупрофен на основе массы тела, но предлагаются дозы в пределах 20-30 мг / кг / день в несколько приемов или в возрастной группе 6-12 мес . 150 мг в сутки, 1-2 года — 150-200 мг в сутки, 3-7 лет — 300-400 мг в сутки и 8-12 лет — 600-800 мг в сутки. Эти источники различаются по рекомендациям по дозировке для лечения лихорадки и боли у детей, однако ненамного.
Национальный институт здоровья и совершенствования клинической помощи (NICE, Великобритания) подготовил рекомендации по оценке и ведению детей младше 5 лет «Лихорадка заболевания у детей» (2007) (см. Http://www.guidance.nice.org.uk / CG47 / NiceGuidance / pdf / English, от 16 ноября 2009), в которых (рекомендация № 47) сделан акцент на выявлении лихорадки и клиническом обследовании ребенка с лихорадкой, а также относительной роли специалистов общей практики и педиатров. Как ни странно, но в рекомендациях NICE утверждается, что жаропонижающие средства не предотвращают фебрильные судороги и их не следует использовать специально для этой цели. Это противоречит опубликованным данным, которые показывают, что жаропонижающие средства все же играют роль в борьбе с фебрильными судорогами. В этих рекомендациях также дается значительное количество клинико-диагностических показателей лихорадки различного происхождения. Некоторые из этих рекомендаций являются сложными сами по себе. Среди них «Система светофор» с привлечением цветового кодирования для определения риска серьезности заболеваний: зеленый — низкий риск, желтый — промежуточный риск, красный — высокий риск с соответствующими диагностическими процедурами и исследованиями для выявления происхождения лихорадки. Не рекомендуется также использование холодного обтирания при лечении лихорадки, противоречит рекомендациям других источников. Применение жаропонижающих средств рекомендуется рассмотреть у детей с лихорадкой, если они имеют болезненный вид или плохо себя чувствуют. Жаропонижающие средства не следует использовать в плановом порядке с целью снижения температуры у детей с лихорадкой, которые в противном чувствуют себя хорошо. Мысли и пожелания родителей и воспитателей необходимо принимать во внимание, это очевидно и обязательно для каждого врача!
По рекомендациям NICE, как парацетамол, так и ибупрофен могут быть использованы для снижения температуры у детей с лихорадкой, но не следует назначать их одновременно или по очереди. Единственный случай, когда следует рассмотреть альтернативное лечение, — если применение первого препарата не является эффективным.
Жаропонижающее эффективность ибупрофена по сравнению с другими препаратами
Компанией-разработчиком ибупрофена (Boots Ltd, Ноттингем) был проведен ряд клинических испытаний с участием детей с различными лихорадочными состояниями в различных странах в течение 1980-х годов, в котором исследовали эффекты ибупрофена по сравнению с аспирином или парацетамолом для лечения лихорадки у детей. Но эти исследования проводились в условиях, которые не отвечают современным высоким стандартам качественной клинической практики (GCP). Однако они заложили важную основу для демонстрации эффективности ибупрофена и предоставили определенную информацию о его безопасности. Данные проведенных недавно исследований позволяют оценить эффективность ибупрофена при различных лихорадочных состояний, а также его безопасность.
Одно из ранних открытых сравнительных исследований суспензии ибупрофена и аспирина с перекрестным дизайном было проведено Kandoth et al. (1983) с участием 28 госпитализированных детей, страдающих от лихорадки, вызванной инфекциями верхних дыхательных путей или другими причинами и чья ректальная температура была около 38 ° C. В этом небольшом исследовании наблюдалось примерно одинаковое снижение ректальной температуры у пациентов, получавших дозу ибупрофена 20 мг / кг или аспирина 45 мг / кг, через 1 час с максимальным снижением через 3 ч после приема. Информация о побочных реакций отсутствует.
В другом рандомизированном исследовании (Amdekar and Desai, 1985) сравнивали жаропонижающее действие ибупрофена и парацетамола в 25 детей, страдающих от лихорадки из-за инфекции верхних дыхательных путей или системных вирусных инфекций. Было выявлено различие в начальных температурах больных с инфекциями верхних дыхательных путей: средняя начальная температура в группе ибупрофена составила 39,9 ° C, в группе парацетамола — 40,81 ° C. Несмотря на эту разницу, как ибупрофен, так и парацетамол статистически значимое снижали ректальную температуру после введения ибупрофена в дозе 7 мг / кг или парацетамола в дозе 8 мг / кг. Начальное снижение температуры у больных с инфекциями верхних дыхательных путей происходило через 0,5-1 ч с максимумом через 4 ч после приема этих препаратов. Уровень жаропонижающего действия был выраженным до 8 ч (температура пациентов оставалась в пределах 37,5 ° C). В группе детей с высокой температурой в результате вирусной инфекции средние значения повышенной температуры были сопоставимы (40,51-40,75 ° C); результаты были аналогичны тем, что наблюдались у пациентов с инфекциями верхних дыхательных путей. Исключением стало поднятие температуры через 8 ч до 38,34-38,77 ° C, что несколько превышало ее значение у пациентов с инфекциями верхних дыхательных путей и, вероятно, свидетельствовало о продолжающейся активности вирусов.
Слепое исследование в параллельных группах, посвященное сравнению жаропонижающих свойств ибупрофена и аспирина в форме сиропов в 78 детей с лихорадкой в возрасте от 6 месяцев до 10 лет, было проведено в двух центрах в Бельгии Heremans et al. (1988). При использовании в качестве 6 мг / кг ибупрофена, так и 10 мг / л аспирина наблюдалось достоверное снижение ректальной температуры без статистически значимых различий. Пациенты имели различные истории болезней, но большинство из них лечились по поводу инфекций верхних дыхательных путей в некоторых случаях параллельно применили антибиотикотерапию. Значительное снижение температуры наблюдалось через 0,5-1 ч после приема препаратов, максимальное снижение ректальной температуры наблюдалось для обоих препаратов через 4 ч и продолжалось в течение 6 часов после приема.
Эти исследования были проведены по современным методологиям, некоторые из них — по стандартам GCP. Результаты исследований, проведенных с целью определения оптимальной дозировки (табл. 2) , показывают, что ибупрофен является эффективным в широком диапазоне рекомендуемых доз. Доказано также, что ибупрофен по эффективности равен парацетамола, а в некоторых случаях более эффективен для устранения симптомов лихорадки детей разных возрастных групп.
Облегчение боли у детей
Острые болевые или воспалительные состояния
Ибупрофен успешно применяется при различных острых болевых состояниях у детей (табл. 3) , включая боль после удаления зубов, при тонзиллофарингит, отите, мигрени, ортодонтической сепарации и т.д., с эквивалентной или более высокой эффективностью по парацетамола. В проведенном в 2004 г.. Мета-анализе (Perrott et al.) Сделан вывод, что как антипиретик ибупрофен эффективнее парацетамол.
В докладе подкомитета по стандартам качества Американской академии неврологии и практического комитета Общества детской неврологии Lewis et al. (2004) рассмотрели фармакотерапии мигрени у детей. Авторы пришли к выводу, что среди методов лечения, которые можно применять у детей старше 6 лет, ибупрофен в дозе 7,5 мг / кг (для детей 6-12 лет) является эффективным и парацетамол в дозе 15 мг / кг, вероятно, является эффективным для лечения острой мигрени. Доказательства в пользу ибупрофена более эффективны, поскольку полученные в двух двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях класса 1 и внесены в рекомендации по лечению уровня А (по сравнению с уровнем В для парацетамола). Ибупрофен также рекомендуется применять для лечения мигрени у детей младше 6 мес. (В пособии «Французские рекомендации по клинической практики; Диагностика и лечение мигрени» (Geraud et al., 2004). В систематическом обзоре испытаний медицинских препаратов с участием детей (Damen et al., 2005) рассмотрены доводы в пользу того, что ибупрофен и парацетамол (с или без триплан) были эффективными при лечении детской мигрени.
Было также установлено, что терапия ибупрофеном имеет положительный эффект у детей с заболеваниями опорно-двигательного аппарата и послеоперационным болью (Kokki et al., 1994), переходным синовитом тазобедренного сустава (Kermond et al., 2002), растяжением связок лодыжки (Dalton and Schweinle, 2006) и мышечно-скелетными травмами (Clark et al., 2007).
Ювенильный ревматоидный (идиопатический) артрит
Это заболевание имеет разнообразный спектр клинических проявлений и может поражать разное количество суставов. Общими чертами являются гипертермия (в 50% случаев), могут развиваться лимфоаденопатия, спленомегалия, перикардит и сыпь. При лечении ювенильного артрита широко применяют высокие дозы НПВП, особенно аспирина и других салицилатов, а в последнее время коксибов.
В открытом исследовании эффективности ибупрофена при ювенильном ревматоидном артрите (Ansell, 1973) 8 пациентов в возрасте 7-14 лет получали различные дозы ибупрофена (13-32 мг / кг), начиная с 200-300 мг в день (при массе тела 20-30 кг ) и 400 мг (при массе тела 20-30 кг), а затем все, кроме одного, получали 600 мг (и один 1200 мг в сутки) в течение длительного периода (12-24 месяца). Удовлетворительное контроль боли и скованности наблюдали в шести из восьми случаев, хотя двум из них для этого понадобилось увеличить дозу. Результаты анализа на скрытую кровь, которая наблюдалась у пациентов при приеме аспирина, стали отрицательными после перехода на ибупрофен. У шести пациентов было проведено печеночные пробы, ни одна из которых не показала повышение активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы или щелочной фосфатазы; в некоторых эти показатели даже уменьшились. Это важно, поскольку повышение уровня активности плазменных / сывороточных печеночных ферментов часто наблюдалось у пациентов с ювенильным ревматоидным артритом, получавших аспирин; у таких пациентов при приеме салицилатов и других НПВП также повышалась частота побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта и других систем (Kean et al., 2004).
Giannini et al. (1990) провели два исследования, одно из которых было многоцентровым рандомизированное двойное слепое с участием 92 детей (76 девочек, 16 мальчиков), средний возраст 7,7 (1,8-15,1) года, средняя масса тела 26,4 ( 11,5-58,7) кг с ювенильным ревматоидным артритом. Из них 45 получили ибупрофен в виде суспензии (30 мг / кг / сут) и 47 аспирин (таблетки 200 мг или капсулы 300 мг в зависимости от веса тела [60 мг / кг / сутки]) в течение 12 недель. Второе было открытым исследованием с участием 84 пациентов (в возрасте 1-15 лет, в среднем 5,3 года, средняя масса тела 19,9 [10,0-58,0] кг).
Десяти пациентам не удалось завершить двойное слепое исследование, девять из них получали аспирин и ибупрофен, еще шесть пациентов были исключены из группы аспирина в связи с изменением диагноза или состояния заболевания. У всех пациентов, принимавших ибупрофен, улучшились все исследуемые параметры, а в тех, которые получали аспирин, наблюдали менее значимое и клинически выраженное снижение воспаления суставов и боли при движении, хотя уменьшение утренней скованности было одинаковым в обеих группах.
В открытом исследовании 3 пациентов выбыли, а 16 из 84 не удалось завершить 24-недельное исследование. Зависящее от времени улучшение общей оценки эффективности наблюдали во всех 65 пациентов, завершивших исследование, получая ибупрофен в дозе 30-50 мг / кг / сут. В 55% пациентов наблюдались одна или несколько побочных реакций, которые были классифицированы как возможно, вероятно или определенно связанные с приемом препарата. Со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта были зарегистрированы в 31%, со стороны нижних отделов — в 27%, с дозозависимым влиянием в первой группе. У трех пациентов была желудочно-кишечное кровотечение, прекратилась после отмены препарата. Увеличение уровня активности щелочной фосфатазы и содержания билирубина наблюдали в двух пациентов, принимавших ибупрофен в дозе 40 мг / кг / день.
Steans et al. (1990) изучали безопасность, эффективность и переносимость ибупрофена в форме сиропа в дозе 10 (начальная) — 40 (максимальная) мг / кг / сут в 46 детей с ювенильным ревматоидным артритом (в возрасте от 18 месяцев до 13 лет, средний возраст 6,8 года) в многоцентровом открытом исследовании, которое длилось в среднем 8 месяцев (в диапазоне от 8 недель до более чем 2 лет). Шесть пациентов не завершили исследования, двое из них через подозреваемые побочные эффекты. Оценка суставов с активным воспалительным процессом и активности заболевания, которую проводили с интервалом в один месяц в течение первых 3 месяцев, показала статистически значимое снижение количества опухших и / или болезненных на ощупь суставов в течение 2 месяцев терапии с последующим снижением в течение следующих 4 мес., В то время как количество баллов по визуальной аналоговой шкале оценки состояния больных врачом уменьшилась уже в течение 1 месяца, а дальнейшее значительное улучшение наблюдалось в течение 4-6 месяцев. Побочные эффекты включали гастрит (1 пациент), боль в животе (1 пациент), нарушения вкуса и тошноту (1 пациент). С 39 детей, завершивших исследование, у 28 наблюдалось улучшение после полученной терапии, в 7 были ухудшения, состояние 4 остался неизменным.
Профиль безопасности
Благоприятный профиль безопасности ибупрофена был подтвержден пост-маркетинговыми данными, полученными в течение 15-летнего периода после одобрения использования препарата в США. Эта информация сыграла важную роль в принятии Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) решение о предоставлении разрешения на использование ибупрофена как безрецептурного препарата.
С тех пор по профилю безопасности ибупрофен сравнивали с другими новыми и традиционно применяемыми НПВП, признав его определенным мерилом безопасности и эффективности. Данные значительного количества контролируемых клинических исследований показали, что ибупрофен является одним из НПВП с наименьшим риском серьезных желудочно-кишечных событий (кровотечения при язвенной болезни желудка и т.д.). Таким образом, ибупрофен может рассматриваться как препарат, связанный с относительно низкими рисками серьезных желудочно-кишечных событий, доказано результатами последних исследований в рамках масштабных контролируемых клинических испытаний.
Профиль безопасности ибупрофена был тщательно оценен в традиционных педиатрических клинических исследованиях и критических обзорах, посвященных лечению лихорадки и / или боли. Все они продемонстрировали низкую частоту серьезных и несерьезных нежелательных явлений, связанных с ибупрофеном, хотя наиболее полезны только результаты масштабных популяционных исследований, в которых можно получить достаточно доказательных данных для оценки безопасности.
В серии работ (Lesko and Mitchell, 1995, 1997; Lesko et al., 2002) сравнили безопасность применения ибупрофена и парацетамола, с акцентом в основном на ибупрофен, на основе данных клинических испытаний. В исследованиях были задействованы консультативные группы, помогало критически оценивать данные и обеспечивать надлежащее проведение испытаний. Так, в рамках рандомизированного двойного слепого контролируемого исследования с парацетамолом как препаратом сравнения проанализировали данные 84192 амбулаторных пациентов, предоставленные 2015 врачами первичного звена всей континентальной части США (Lesko and Mitchell, 1995). Пациенты в возрасте от 6 месяцев до 12 лет были рандомизированы на получение суспензии ибупрофена 5 или 10 мг / кг или парацетамола 12 мг / кг для лечения острой лихорадки. Исследование проводилось с 4-недельным периодом наблюдения для определения появления побочных эффектов. Основными критериями эффективности считали госпитализации по поводу острой желудочно-кишечного кровотечения, острой почечной недостаточности и анафилаксии. Контролировали также случаи синдрома Рея. Вторичные результаты включали выявления серьезных реакций, которых не наблюдали раньше. Всего 1% пациентов были госпитализированы в течение 4 недель после регистрации. Четверо детей были госпитализированы по поводу острой желудочно-кишечного кровотечения, связанной с ибупрофеном (2 принимавших препарат в дозе 10 мг / кг и 2 — 5 мг / кг), что представляет риск желудочно-кишечного кровотечения 7,2 на 100 000 ( 95% доверительный интервал [ДИ] 2-38 на 1000000), подобный риск при приеме парацетамола равен нулю; разница статистически незначимы. Гастрит или рвота наблюдались у 20 пациентов, получавших ибупрофен (риск 36 на 100 000, 95% ДИ 22-55), и у 6 пациентов, получавших парацетамол (риск 21 на 100 000, 95% ДИ 7,9-46) . Проявления астмы наблюдали у 24 пациентов, получавших парацетамол (отношение рисков [ОР] = 85, 95% ДИ 55-150), и в 44, получавших ибупрофен (ОР = 80 на 100 000, 95% ДИ 57-110), то есть разницы в рисках между двумя препаратами не было. В 55785 детей, получавших ибупрофен, не было никакого риска развития синдрома Рея, острой почечной недостаточности или анафилаксии. Низкое количество лейкоцитов наблюдалась в восьми детей, получавших ибупрофен (причину не установлено), и ни у одного из группы парацетамола. Результаты исследования свидетельствуют о низких рисках развития серьезных желудочно-кишечных кровотечений, почечной недостаточности и анафилактических реакций при приеме ибупрофена и отсутствие связи с проявлениями астмы. В остальном, вероятно, самом исследовании, посвященном анализу безопасности анальгетиков в возрасте ≤ 2 лет (Lesko and Mitchell, 1999) использованы данные 27 065 детей с лихорадкой, которые были рандомизированы для приема 5/10 мг / кг ибупрофена или 12 мг / кг суспензии парацетамола. Исследование было двойным слепым, основанным на данных практикующих врачей (для участия выбирали детей, для которых, по мнению врача, было оправданным применение жаропонижающих препаратов, длительность и высота лихорадки ни были критериями отбора). Данные в течение периода наблюдения получали путем почтового анкетирования или телефонных интервью. Наиболее частыми причинами лихорадки у детей были средний отит (45%), инфекции верхних дыхательных путей (40%), фарингит (15%), инфекции нижних дыхательных путей (7,4%) и желудочно-кишечные инфекции (2,2%) . Данные по двум доз ибупрофена были объединены, поскольку не обнаружено заметных различий между группами (так группа ибупрофена была примерно в два раза больше, чем группа парацетамола). Риск госпитализации по любой причине в течение 4 недель после включения в исследование (всего 385 пациентов) был одинаковым в группе ибупрофена (ОР = 1,1 [0,9-1,3] по сравнению с референтной группой парацетамола [ОР = 1,0 ]). Абсолютный риск составил 1,5% (1,3-1,6, 95% ДИ) для группы ибупрофена и 1,4% (1,1-1,6%) для группы парацетамола. Ни один из участников исследования был госпитализирован с острой почечной недостаточностью, анафилаксией или синдромом Рея. Трое детей, получавших ибупрофен, были госпитализированы по поводу нетяжелых желудочно-кишечных кровотечений, для устранения которых было достаточно консервативного лечения. Риск госпитализации по поводу кровотечения желудочно-кишечного тракта по оценкам составлял 11 на 100 000 (95% ДИ 2,2-32 на 100 000) для детей, которые получали жаропонижающие препараты вообще, и 17 на 100 000 (95% ДИ, 3, 5-49 на 100000) в возрасте ≤ 2 лет, получавших ибупрофен. Среди детей
Безопасность ибупрофена и парацетамола сравнивали еще в одном масштабном проспективном многоцентровом открытом многодозовых рандомизированном исследовании, известном как CAMP (Children’s Analgesic Medicines Project). В рамках этого исследования оценивали данные в целом 41 810 детей 1-18 лет, амбулаторных пациентов 68 клиник США. Среди 30144 детей, принявших хотя бы одну дозу ибупрофена или парацетамола, 14281 были в возрасте ≤ 2 лет, 15 863 — 2-12 лет. В одной группе не наблюдалось серьезных побочных реакций с частотой ≥ 1%. Не было случаев развития синдрома Рея, желудочно-кишечных кровотечений или язв, почечной недостаточности, некротического фасцита, синдромов Стивенса — Джонсона и Лайелла, анафилаксии или других серьезных состояний. Наблюдали статистически значимы, но небольшие и клинически несущественные различия в частоте побочных реакций между обеими возрастными группами, принимавших ибупрофен, и соответствующими группами, принимавших парацетамол (соответственно 17,6 vs 15% для младших групп и 11,9 vs 10,7% для старших). Несколько повышенная частота нежелательных явлений при приеме ибупрофена была связана с большим тяжестью заболеваний в этих группах.
В одном из масштабных исследований не было зарегистрировано серьезных побочных реакций на ибупрофен со стороны печени. О заболевании гепатитом при приеме НПВП, в том числе ибупрофена и аспирина, у детей с ювенильным артритом сообщалось в небольшом долгосрочном исследовании, но результаты тестов свидетельствовали, что функции печени у этих пациентов были неизменными. Риск побочных реакций со стороны печени у пациентов с артритом возрастает при одновременном приеме ибупрофена и гепатотоксических препаратов (например парацетамола, метотрексата).
Относительно проявлений астмы, то в двух масштабных исследованиях с участием детей-астматиков с проявлениями лихорадки (McIntyre and Hull, 1996; Lesko et al., 2002) было обнаружено, что прием ибупрофена не связан с повышенным риском развития астмы, и по сравнению с парацетамолом для ибупрофена было показано меньший риск. В обзоре (Kanabar, 2007) также сделан вывод, что риск развития астмы у детей при приеме ибупрофена является относительно низким.
Итак, накопленные к настоящему времени данные масштабных исследований убедительно свидетельствуют, что ибупрофен является эффективным и безопасным средством, которое успешно применяется в педиатрической практике для лечения различных состояний, сопровождаемых болью, острым и хроническим воспалением и лихорадкой.
