Одна из причин, почему рак так трудно лечить в том, что он избегает обнаружения организмом. Агенты иммунной системы постоянно проверяют поверхности клеток на химические сигналы, подтверждающие их принадлежность, но раковые клетки посылают те же химические сигналы, что и здоровые.
Теперь исследователи из Университета Пенсильванской школы научились реорганизовывать макрофаги, «первые ответчики» иммунной системы, чтобы они могли различать здоровые и раковые клетки.
Сконструированные клетки должны циркулировать через тело мыши, вторгаться в опухоли и поглощать раковые клетки человека в ней. Это представляет собой потенциальный прогресс в области иммунотерапии рака, который до сих пор добился наибольшего успеха в лечении «жидких» опухолей, связанных с раком крови.
Работа была опубликована в журнале Current Biology.
Иммунные клетки, называемые макрофагами, являются первыми ответчиками организма; Они удаляют больные или чужеродные клетки из организма, пожирая и переваривая их. Макрофаги также должны разрушать раковые клетки, но они возникают из здоровых клеток, которые первые защищаются почти всеми теми же механизмами, препятствующими нападению со стороны иммунной системы.
Лаборатория Discher обладает знаниями, имитирующими эти защитные механизмы на здоровых клетках, но теперь они нацеливаются на белки макрофагов, которые реагируют на эти сигналы.
«Наш новый подход привлекает молодые и агрессивные макрофаги из костного мозга человека-донора и устраняет гарантию того, что раковые клетки кооптированы, чтобы предотвратить их заражение», — сказал Алвей. «В сочетании с антителами, нацеленными на рак, эти сконструированные макрофаги внедряются в твердые опухоли и быстро приводят к регрессии опухолей человека без какой-либо измеримой токсичности».
Терапия иммунных клеток с использованием искусственных Т-клеток в последнее время стала успешным лечением некоторых видов рака крови, которые называются «жидкими» опухолями. Опухоли в других тканях обычно более твердые, что может физически препятствовать способности Т-клеток проникать в массу опухоли.
Макрофаги легко проникают в пораженные и поврежденные ткани, включая опухоли. Таким образом, терапия рака на основе макрофагов была исследована десятилетия назад. Хотя они оказались безопасными у пациентов, они не были эффективны в уничтожении раковых клеток. Теперь понятно, что такие макрофаги получили тот же сигнал «не ешь меня» как из здоровых, так и раковых клеток.
Лаборатория Discher с тех пор показала, что белок на человеческих клетках, называемый CD47, функционирует как «маркер себя», взаимодействуя с белком на поверхности макрофагов SIRPA. Когда SIRPA контактирует с CD47 на любой другой клетке, он служит защитой, которая предотвращает поглощение макрофагом другой клетки, даже если она раковая. Исследователи полагали, что контроль этого белка может оживить клеточные терапии на основе макрофагов.
Инъекции молекул антител, блокирующих CD47 от взаимодействия с SIRPA, уже пробуют в клинике, основываясь на наблюдениях за некоторым уменьшением размеров опухолей у мышей. Однако такие молекулярные методы лечения воспроизводимо вызывают быструю потерю многих циркулирующих клеток крови, так как макрофаги также атакуют некоторые здоровые клетки. В дополнение к возникновению анемии некоторые мыши с истощенным CD47 умирают от аутоиммунного заболевания.
Чтобы обойти эти проблемы безопасности и потенциально максимизировать терапевтическое воздействие на опухоли, Элви и его коллеги взяли молодые молочные макрофаги от доноров, а также мышей и непосредственно заблокировали их SIRPA. Они также вводили различные антитела, которые связываются с раковыми клетками, помогающими активировать макрофаги, которые могут проникать в опухоль.
«Большой сюрприз, — сказал Дискер, — заключается в том, что инъецированные макрофаги циркулируют по всему телу, но накапливаются только внутри опухолей, где они зацепляются за раковые клетки».
После двух инъекций раковые клетки были очищены в 100 раз от опухолей размером в десять центов, а опухоли уменьшились на 80 процентов. Важно отметить, что на кровяные клетки не повлияли процедуры, что предполагает, что такой подход безопасен.
«Безопасность до сих пор, вероятно, является следствием как относительно небольшого числа инжектируемых макрофагов, так и их секвестрации в опухоли, вдали от большинства здоровых клеток», — сказал Дискер.
Исследование выявило новые биологические механизмы, в том числе наблюдение, что инъецированные макрофаги, которые накапливаются в опухоли, перестают проникать в раковые клетки примерно через неделю. Дальнейшие инъекции, однако, безопасно приводят к регрессии опухоли.
«Первая фаза клинических испытаний — это испытания безопасности человека, поэтому это многообещающее начало», — сказал Алви. «Эффективность этих сконструированных макрофагов относительно ясна, но ключевая проблема заключается в том, как максимизировать противораковые эффекты, одновременно уменьшая побочные эффекты, а именно поглощение нормальных клеток».
Текущие исследования в лаборатории Discher сосредоточены на том, как сконструировать макрофаги для более длительного действия.
