Большинство инфекций входят в организм через органы, которые находятся в постоянном контакте с внешней средой, такой как легкие и кишечник. Соответственно, эпителиальные клетки, выстилающие эти органы, развили иммунную систему, которая удаляет инфекцию с помощью внутриклеточного аппарата, известного как ксенофагия.
«Ксенофагия — это тип аутофагии, которая действует на чужие вторжения. Аутофагия — это метод, посредством которого клетка разрушает ненужный или дефектный материал», — объяснил профессор Университета Осаки Тамоцу Йошимори.
Хотя эти органы хорошо подготовлены к борьбе с вторжением, если инфекция входит в сосудистую систему, есть риск, что она передастся по всему телу через кровь. Таким образом, Йошимори задавался вопросом, являются ли эндотелиальные клетки, выстилающие кровеносные сосуды, такими же, как оборудование ксенофагов, в качестве эпителиальных клеток. В новом опубликованном исследовании его команда исследователей обнаружила, что это не так.
«Мы обнаружили, что группа A Steptocococcus (GAS) может выживать и размножаться в эндотелиальных клетках, но эпителиальные клетки удаляют инфекцию GAS через ксенофаги. Причина разницы в недостаточном убиквитинировании вторжения GAS», — сказал он.
Убиквитинирование — общий процесс, используемый аутофагами, который маркирует клеточный материал, который должен быть удален. Эти маркировки приводят к созданию мембранной структуры вокруг материала, структуры, отсутствующей вокруг GAS в эндотелиальных клетках, но присутствующих вокруг GAS в эпителиальных клетках.
«Если бы мы убиквиниторовали GAS перед заражением клетки, мы обнаружили, что ксенофагия работала в эндотелиальных клетках по сравнению с эпителиальными клетками», — сказал д-р Циоши Кавабата, член лаборатории, которая руководила проектом.
«Если убиквитинирование может активировать ксенофаги, то мы знаем, что клетка имеет все необходимое оборудование. Задача состоит в том, чтобы определить, какие молекулярные мишени могут активировать систему. Эта информация может быть использована для открытия лекарств».
Зная, что убиквитинирование опосредовано сигналами оксида азота, группа искала химические вещества, которые регулируют этот сигнальный путь, обнаружив, что химический 8-nitro-cGMP был экспрессирован на гораздо более низких уровнях в эндотелиальных клетках, чем эпителиальные клетки. Действительно, ингибирование этой молекулы позволило GAS процветать в эпителиальных клетках, но не влияло на выживание GASв эндотелиальных клетках. Однако, несмотря на эти многообещающие результаты, Кавабата беспокоится о регуляторах окиси азота, которые не являются практическими препаратами.
«Проблема с оксидом азота заключается в том, что он является сосудорасширяющим средством. Существует эволюционная причина, по которой сосудистая система не продуцирует слишком много оксида азота, потому что она подвержена серьезному снижению артериального давления».
Вместо этого Кавабата считает, что следует обратить внимание на другие молекулярные пути, которые регулируют убиквитинирование. Хотя исследование указывало на сигнализацию оксида азота, оно также обнаружило доказательства того, что независимые от азотно-оксидных факторов могут регулировать набор убиквитина для проведения ксенофагии на GAS.
«Мы полагаем, что существует независимый от оксида азота путь, который регулирует убиквитинирование. Этот путь может стать перспективным лекарственным средством для нового подхода к борьбе с GAS», — сказал он.