В 1916 г.. S. Nissle продемонстрировал, что перенос представителей микробиоты (совокупности микрофлоры и микрофауны) кишок человека здоровым носителям возбудителя брюшного тифа приводит к очищению кишечника от сальмонеллы. Эти данные впервые показали одну из важнейших функций микробиотов кишечника, а именно защиту от колонизации экзогенными организмами, сегодня определяют как колонизационной резистентности. С тех пор было продемонстрировано, что к этой функции вовлечены различные как аэробные, так и анаэробные представители микробиотов кишечника.
В дальнейшем представление о роли микробиотов в формировании резистентности к возбудителям инфекций эволюционировало, и все в большей степени признается важность взаимодействия микробиотов с иммунной системой и клетками кишечного эпителия в обеспечении дополнительных барьеров для инфекционных агентов. Потенциальное влияние пробиотиков может происходить на уровне микробиотов кишечника, кишечного эпителия и ассоциированных с ним иммунных свойств слизистой оболочки и на системном уровне. Это обеспечивает логическое обоснование того, почему пробиотики являются многообещающими питательными компонентами, которые способствуют снижению риска инфекционных заболеваний или используются для лечения. В наибольшей степени это касается инфекций желудочно-кишечного тракта, но инфекции других органов в последнее время также рассматриваются в этом аспекте.
Для осмотра существующей литературы определено несколько категорий инфекций, исходя из их локализации (инфекции дыхательных путей, желудочно-кишечные, системные) и исследуемой популяции (дети, взрослые, пожилые люди; группы риска и пациенты). Исследование влияния пробиотиков на инфекции мочевыводящих путей, вагинальные и кожные инфекции не анализировали. И хотя есть много свидетельств того, что пробиотики могут влиять на различные параметры иммунной функции, решено сосредоточиться на исследованиях клинических результатов и не анализировать работы, в которых описано исключительно эффекты пробиотиков на биомаркеры иммунной системы.
Следует отметить, что иммуномодулирующее действие пробиотиков было изучено in vitro и на животных моделях. Эти исследования имели огромное значение для выяснения механизмов взаимодействия пробиотиков и иммунной системы. Тем не менее, для многих заболеваний (в частности, инфекционных), при которых пробиотики используются или рассматривается возможность их использования, животные модели отсутствуют или мало применяются в отношении болезней человека. Экспериментальные модели на животных очень полезны для скрининга пробиотических штаммов к использованию их в человека, но экстраполировать данные исследований на животных для целевой человеческой популяции трудно. Особенно это касается пробиотиков, целью потребления которых является снижение риска инфекционных заболеваний в общей популяции, а также лечение аллергии и воспалительных заболеваний кишечника. Поэтому в обзор включены только данные клинических исследований.
Исходя из имеющейся информации, выделены следующие подкатегории:
- Инфекционная диарея у новорожденных и детей, включая острую инфекционную диарею и антибиотик-ассоциированной диареи (ААД).
- Диарея путешественников (ДМ).
- Некротический энтероколит (НЭК) у новорожденных.
- Инфекция Helicobacter pylori.
- Инфекции респираторного тракта у взрослых и детей.
- Инфекции уха, горла и носа (ЛОР-инфекции).
- Инфекционные осложнения в хирургических пациентов и больных в критическом состоянии.
Инфекционная диарея
Острая инфекционная диарея. Оральная регидратация является основой терапии острых гастроэнтеритов, поэтому следует продолжать содействовать ее проведению и поощрять к нему. Однако, несмотря на ее доказанную эффективность, применение оральной регидратационной терапии остается неполным. Главной причиной этого является то, что растворы для оральной регидратации не уменьшают ни частоту кишечной перистальтики, ни потерю жидкости, ни продолжительность заболевания, уменьшает привязанность к этому методу лечения. Поэтому пациенты, те, кто ими занимается, и врачи заинтересованы в применении простых, безопасных и эффективных мер, благодаря которым заметно уменьшится потеря жидкости с испражнениями и / или продолжительность диареи.
Данные нескольких мета-анализов рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) (таблица) последовательно демонстрируют достоверные эффекты и умеренную клиническую пользу определенных штаммов пробиотиков при лечении острой водянистой диареи, которая часто имеет ротавирусную природу, прежде всего у младенцев и детей младшего возраста. На сегодня благоприятное воздействие пробиотиков при острой инфекционной диареи, очевидно, является умеренным (уменьшение продолжительности диареи примерно на 1 сутки), зависит от определенного штамма и дозы (он больше при дозах> 1010-1011 колониеобразующих единиц [КОЕ / день]), является значимым при водянистой диареи и вирусном гастроэнтерите, но отсутствует при инвазивной, бактериальной диареи; более заметен, если лечение пробиотиками было начато на ранней стадии заболевания, более выраженный в развитых странах.
Использование пробиотиков при острой инфекционной диареи у детей является общепринятой терапией в Европе. Группа экспертов Европейского общества специалистов в области педиатрической гастроэнтерологии, гепатологии и питания (European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition — ESPGHAN) и Европейского общества педиатрических инфекционных болезней (European Society of Paediatric Infectious Diseases — ESPID) определила, что некоторые пробиотики с доказанной клинической эффективностью (например, Lactobacillus rhamnosus GG, Saccharomyces boulardii ) в адекватных, согласно штамма и популяции (см. табл. ), дозах могут быть использованы в качестве вспомогательного средства при лечении детей с острым гастроэнтеритом, которые получают регидратационную терапию. Другие штаммы пробиотиков также могут быть использованы в случае, если их эффективность подтверждена результатами высококачественных ЖКД (или мета-анализов).
Примечания: ААД — антибиотик-ассоциированная диарея Или — период антибиотикотерапии; ВШ — отношение шансов; ДИ — доверительный интервал; ДМ — диарея путешественников; ЖРС — взвешенная разность средних; К — контролируемое исследование; НЭК — некротизирующий энтероколит; НС — полуслепой исследования;ПК — плацебо-контролируемое исследование; ПС — двойное слепое исследование; Р — рандомизированное исследование; ЖКИ — рандомизированное контролируемое исследование; ЧЗ — частота заболеваемости.
* Относительный риск — коэффициент, отражающий количество пациентов без положительного результата (или с неблагоприятным исходом) в группе больных, получавших лечение, поделенную на количество пациентов без положительного эффекта в группе, не получавшей терапии. Относительный риск менее 1 указывает на положительное влияние лечения.
** Количество пациентов, следует пролечить для достижения положительного эффекта у одного пациента (количество пролеченных больных одного вылеченного).
*** Взвешенная разность средних означает отношение разности средних в группе лечения и в группе контроля в стандартного отклонения в группе контроля. Показывает среднюю разницу параметров, на основе которых оценивают клинический результат в группах, сравниваются.
ААД и диарея, вызванная Clostridium difficile
Общеизвестным побочным эффектом при антибиотикотерапии является ААД, определенная как диарея, возникающая при лечении антибиотиками и которую нельзя объяснить другой причиной. В педиатрической ААД развивается примерно в 11-40% детей в период между началом терапии и до 2 мес. после ее прекращения.
Несколько системных обзоров с или без данных мета-анализов подтверждают, что для большинства исследованных пробиотиков было доказано их эффективность в снижении риска развития ААД в общей (преимущественно взрослой) популяции. Кроме того, в нескольких наиболее свежих исследованиях с участием взрослых лиц, данные которых еще не включены в мета-анализы, было получено обнадеживающие результаты по профилактике ААД. Данные трех недавних систематических обзоров результатов РКИ позволяют предположить, что пробиотики снижают риск развития ААД у детей (см. Табл. ).
И наоборот, в 2 систематических обзорах есть только неубедительны или неполные доказательства в пользу эффективности пробиотиков для профилактики и лечения C. difficile -ассоциированного диареи (см. табл. ). Авторы первого из них пришли к выводу, что имеющиеся данные (все полученные для взрослых) не свидетельствуют о целесообразности назначения пробиотиков вместе с антибиотиками для предотвращения или лечения C. difficile -ассоциированного диареи. Авторами второго системного обзора (с мета-анализом) сделаны выводы в пользу применения пробиотиков. Однако по поводу более позднего мета-анализа было высказано критику (через комбинирования результатов одного исследования по профилактике C. difficile -ассоциированного диареи и пяти исследований по ее лечения, сочетание данных по различным пробиотиков, различных условий и пациентов с различными характеристиками, а также через некоторые методологические моменты) и предостережения относительно интерпретации выводов. Несмотря на наличие некоторых казуистических доказательств эффективности применения пробиотиков у детей при этом заболевании, ни ЖКД для их проверки не было проведено.
Имеющиеся на сегодня доказательства позволяют говорить об умеренной благоприятное воздействие определенных пробиотиков, таких как Saccharomyces boulardii или L. rhamnosus GG , по профилактике ААД у детей, а также Lactobacillus casei DN 114 001 — у пожилых лиц. Поскольку была продемонстрирована способность этих пробиотиков в достаточной степени защищать от развития ААД, их применение является обоснованным во всех случаях, когда важно предотвратить развитие этого самообмежувального осложнения. Имеющиеся на сегодня данные свидетельствуют, что определенные пробиотики достоверно снижают риск развития диареи у пациентов, принимавших антибиотики. Однако, очевидно, не все антибиотики в равной степени вызывают развитие ААД. На сегодня выводы относительно эффективности пробиотиков в предотвращении развития диареи, которую может вызвать какой-то один класс антибиотиков, сделать нельзя. Вопрос, почему некоторые пробиотики полезны для снижения риска и лечения диареи, ассоциированной с инфекцией C. difficile, остается невыясненным, особенно для педиатрической популяции.
Для дальнейшего определения популяций высокого риска развития ААД, для которых был бы полезен в основном прием пробиотиков, и для определения соответствующих пробиотиков рекомендовано проведение дополнительных исследований надлежащего дизайна с подтвержденными клиническими данными. Для получения таких данных следует использовать постоянное определение диареи, чтобы можно было дифференцировать клинически важные случаи и незначительные изменения в частоте и / или консистенции стула. Кроме того, в рамках исследований следует оценивать потенциальные важные последствия ААД, такие как необходимость прекращения антибиотикотерапии, госпитализацию или внутривенную регидратацию.
Диарея путешественников. ДМ — распространенное заболевание среди путешествующих в развитых странах, которое охватывает до 50%. Основными признаками являются диарея, брюшные судороги и тошнота, возбудителями являются частью бактериальные патогены. В 6 статьях описано эффективность пробиотиков ( Saccharomyces boulardii , различных лактобацилл и одной смеси) для популяции с высоким риском развития ДМ.
По результатам двух двойных слепых плацебо-контролируемых исследований были сделаны выводы о возможности предотвращения развития ДМ благодаря приему препарата L. rhamnosus GG в форме капсул или саше (2 × 10 9 КОЕ / сутки в течение 1-2 недель). PJ Oksanen et al. сообщили о почти достоверное снижение на 11,8% заболеваемости ДМ у здоровых взрослых жителей Финляндии, которые путешествуют в Турцию, по сравнению с группой плацебо, причем эффективность зависела от места путешествия. E. Hilton et al. обнаружили, что частота диареи достоверно снизилась в здоровых взрослых лиц, путешествовали в развитые страны, благодаря приему препарата L. rhamnosus GG по сравнению с плацебо. В других исследованиях с применением различных препаратов лактобацилл (см. Табл. ) В дозах от 2 × 10 9 до 2 × 10 11 не было показано эффекта при ДМ. В двух исследованиях с применением Saccharomyces boulardii в различных дозах (5 × 10 9 , чем 1 × 10 10 , 2 × 10 10 КОЕ / сутки) было выявлено достоверное зависящее от дозы снижение частоты развития ДМ среди путешествующих в страны с жарким климатом. Смесь штаммов пробиотиков успешно применен у туристов, путешествующих в Египет, что привело к снижению частоты развития ДМ до 43% (по сравнению с 71% в группе плацебо).
В проведенном недавно мета-анализе определения суммарного относительного риска показало, что некоторые пробиотики могут достоверно предотвращать развитие ДМ. Однако разнородность включенных исследований в отношении штаммов пробиотиков, доз, продолжительности лечения, места путешествия, а также неопределенность возбудителей ДМ все еще препятствуют созданию более конкретных рекомендаций по использованию пробиотиков. Кроме того, в очень ограниченном количестве исследований сообщается о стабильности пробиотических продуктов, приверженность к лечению и восстановлению штаммов из образцов фекалий, а такие факторы могут быть очень важными, особенно в дороге.
НЭК у младенцев
Аргументация полезности пробиотических добавок для недоношенных младенцев основывается на данных по формированию в них кишечной микробиоты. Главными особенностями кишечной микробиоты недоношенных младенцев по сравнению со здоровыми рожденными в срок детьми являются:
- ограниченное количество видов бактерий, из которых всего 3 являются типичными для младенцев в возрасте 10 дней чаще всего оказываются 3 группы бактерий: энтеробактерии, такие как E. coli и Klebsiella spp., энтерококки, такие как E. faecalis , и стафилококки, такие как S. epidermidis, S. aureus и S. haemolyticus ;
- содержание всех этих факультативных анаэробов сохраняется на высоком уровне в фекальной флоре младенцев;
- колонизация анаэробами, особенно бифидобактерий, существенно отсроченной.
Кроме того, недоношенные младенцы часто нуждаются в госпитализации в отделение интенсивной терапии и получают лечение антибиотиками широкого спектра, что также способствует различиям в особенностях колонизации кишечника. Прямые последствия возбужденного микробиоты кишечника для здоровья неизвестны, но существует гипотеза о возможном содействии аномального характера колонизации кишечника у недоношенных младенцев развития НЭК и повышенной восприимчивости таких детей к инфекциям. Существует также предположение, что энтеральный прием пробиотиков недоношенными младенцами может предотвратить развитие НЭК и уменьшить использование антибиотиков.
Было проведено два систематических исследования, целью которых было определение влияния пробиотиков на профилактику НЭК у недоношенных новорожденных (см. Табл. ). В первом из них (G. Deshpande et al., 2007) было идентифицировано 7 РКИ и определено, что большинство исследованных пробиотиков могут снижать риск развития НЭК у недоношенных младенцев
Использование пробиотиков для профилактики НЭК у недоношенных младенцев не является обычной практикой. Поэтому необходимо проведение масштабных исследований надлежащего дизайна для подтверждения результатов. Следует также определить эффективность и безопасность применения пробиотических добавок у младенцев с массой тела <1,0 кг.
Известно, что инфекция H. pylori является основной причиной развития хронического гастрита и язвенной болезни и канцерогеном первой степени, вызывающий рак желудка. Соответственно, есть еще множество проблем, требующих решения для уменьшения частоты инфицирования H. pylori и улучшения результатов лечения инфицированных пациентов. Среди них — совершенствование методов эрадикации возбудителя для профилактики прогрессирования гастрита и дальнейшего развития рака желудка. В будущем лечения инфицированных пациентов будет затрудненным из-за быстрого развития резистентности бактерий к препаратам, а также долговременные изменения в микробиоты и нежелательные побочные эффекты лечения. Поэтому использование пробиотиков для лечения больных с инфекцией H. pylori является перспективным.
Применение вместе с антибиотиками некоторых пробиотических препаратов может улучшить уровень эрадикации и общую переносимость лечения (см. Табл. ). По данным клинического исследования F. Canducci et al. (2000), L. acidophilus LB достоверно улучшал уровень эрадикации H. pylori. С тех пор в многочисленных исследованиях была продемонстрирована способность различных пробиотических препаратов уменьшать уровень таких побочных эффектов антихеликобактерной терапии, как ААД, боль в эпигастрии, дискомфорт и метеоризм. В двух отдельных исследованиях было показано, что прием L. rhamnosus GG способствовал уменьшению проявлений побочных эффектов при эрадикационной терапии. Эффективность этого же пробиотика было позже подтверждено в исследовании, где его действие сравнивали с действием Saccharomyces boulardii , а также комбинации L. acidophilus и B. lactis . Во всех исследуемых группах наблюдали благоприятное воздействие пробиотиков во время и после антихеликобактерной терапии. В дальнейших исследованиях было показано, что комбинация нескольких видов пробиотиков (L. rhamnosus GG, L. rhamnosus LC705, Propionibacterium freidenreichii subsp. Shermanii JS, B. breve 99) также улучшает переносимость стандартной тройной терапии и недостоверно увеличивает уровень эрадикации.
Существует ограниченное количество исследований по способности пробиотиков уменьшать последствия тройной антихеликобактерной терапии для желудочно-кишечного микробиоты. В пилотном исследовании применение комбинации двух штаммов L. acidophilus (CLT60 и CUL21) и двух штаммов B. bifidum (CUL17 и Rhodia) подавляло рост многих факультативных анаэробов, который наблюдали в группе плацебо. Позже было показано, что этот пробиотический продукт подавлял увеличение резистентности энтерококков к антибиотикам. Комбинация нескольких пробиотиков ( L. rhamnosus GG, L. rhamnosus LC705, Propionibacterium freidenreichii spp. Shermanii JS и B. breve 99) стабилизировала микробиоту период проведения тройной антихеликобактерной терапии и после нее.
Применение пробиотиков как альтернативы антибиотикам было темой нескольких исследований (см. Табл. ). В некоторых исследованиях было показано, что прием L. acidophilus La1 способствовал уменьшению плотности H. pylori в слизистой желудка (Michetti et al. 1999; Felley et al. 2001; Cruchet et al. 2003; Pantoflickova et al. 2003; Gotteland et al. 2008). В двух последних было также выявлено уменьшение ассоциированного с H. pylori воспаление желудка. Сообщалось также о подобных эффекты при употреблении йогурта, который содержит комбинацию L. acidophilus La5 и B. lactis Bb12 (Wang et al. 2004). В исследованиях с применением комбинации пробиотиков было показано уменьшение показателя уреазного дыхательного теста с меченым атомом углерода (13C-UBT) и содержания гастрина-17 в инфицированных H. pylori пациентов (Е. Myllyluoma et al., 2007).
К сожалению, на сегодня недостаточно данных об эффективности применения пробиотиков при инфекции H. pylori . Однако доказано, что применение определенных пробиотиков уменьшает проявления побочных эффектов при антихеликобактерной терапии и нарушении микробиоты кишечника. Кроме того, регулярное употребление продуктов, содержащих определенные пробиотические штаммы, как альтернативы антибиотикотерапии потенциально может подавлять инфекцию H. pylori и воспаление желудка, однако для подтверждения этого необходимо большее количество клинических исследований.
Инфекции респираторного тракта у взрослых и детей
На сегодня проведено немного исследований, которые изучали потенциальный эффект пробиотиков в уменьшении риска распространенных инфекций верхних дыхательных путей. Эффективность пробиотиков при таких инфекциях было оценено в 10 исследованиях, 3 из которых проводили с участием здоровых взрослых лиц, 3 — спортсменов / солдат, 1 — пожилых, 1 — младенцев и 2 — дети. В некоторых из них исследовали влияние употребления пробиотиков при инфекциях как дыхательных путей, так и желудочно-кишечного тракта.
В каждом исследовании использовали различные штаммы пробиотиков или их комбинации (см. Табл. ).
Всего в каждом из исследований было подтверждено вероятно улучшение специфических показателей результатов лечения, но нельзя сделать вывод об общей согласованности эффективности по отдельным параметрам. Результаты некоторых исследований показывают влияние на общую продолжительность заболевания, а не на частоту, в то время как в других публикациях сообщается о влиянии на заболеваемость, но не продолжительность. В большинстве исследований также сообщается о влиянии пробиотиков на оцениваемые (различные в каждом из них) симптомы.
Использование различных пробиотических штаммов затрудняет формирование полного понимания влияния пробиотиков на течение инфекций дыхательных путей. В двух исследованиях по оценке влияния на продолжительность и тяжесть простуды успешно использовали одинаковую смесь штаммов ( L. gasseri PA 16/8, B. longum SP 07/3 и B. bifidum MF 20/5), но в одном из исследований она была о объединенная с витаминной добавкой и доза ее была в 10 раз выше (De Vrese et al. 2005; Winkler et al. 2005); было отмечено некоторые различия в степени влияния на симптомы.
В остальных исследований использовали лечение различными пробиотическими штаммами с разной степенью успеха.
В исследованиях не было обосновано выбор конкретных пробиотиков, но, очевидно, в его основе лежали имуномобулирующие свойства пробиотиков, их эффективность в исследованиях на животных и клинических исследованиях при других состояниях, таких как инфекции желудочно-кишечного тракта.
Выбор смеси L. gasseri PA 16/8, B. longum SP 07/3 и B. bifidum MF 20/5 был обусловлен эффективностью этих пробиотиков в защите мышей от кишечных инфекций патогенной E. coli, но актуальность этой характеристики для их применения при исследованиях простуды не ясно.
Большинство исследований по изучению влияния пробиотиков на дыхательные инфекции основываются на предположении, что его основным механизмом может быть стимуляция иммунного ответа. Однако все еще очень редко исследования конечных точек сочетают исследованию биомаркеров, которые могут объяснить механизм, лежащий в основе эффекта. На основе результатов именно таких исследований можно составить по крайней мере некоторое представление о действии определенного пробиотического штамма (ов).
Исследования по профилактике простуды смесью пробиотиков L. gasseri PA 16/8, B. longum SP 07/3 и B. bifidum MF 20/5 показали увеличение количества лимфоцитов как CD4 +, так и CD8 + в периферической крови, но влияния на другие иммунные параметры, такие как активация лимфоцитов и фагоцитоз, не было обнаружено. Кроме того, в исследовании с участием спортсменов было показано, что использование штамма L. fermentum VRI 003 приводит к значительному сокращению количества дней с респираторными симптомами, а также некоторому увеличению содержания в крови интерферона-γ. Эти наблюдения могут несколько прояснить соответствующие имуномобулирующие эффекты, но необходимы дополнительные исследования, особенно те, которые сочетают оценку конечных точек и биомаркеров иммунной системы.
В целом, есть определенные перспективы для применения пробиотиков в борьбе с инфекциями дыхательных путей, хотя последствия использования различных пробиотических штаммов могут отличаться. Ограниченное количество исследований и отсутствие данных о соответствующих вмешательств для определенных популяций пока не позволяют создать рекомендации по этому вопросу.
ЛОР-инфекции
Эффективность потребления оральных пробиотиков при лечении ЛОР-инфекций рассмотрено лишь в нескольких статьях (см. Табл. ). К. Hatakka et al. (2007), которые в течение 6 мес. исследовали влияние приема смеси пробиотических штаммов L. rhamnosus GG, L. rhamnosus LC 705, B. breve 99 и P. freudenreichii JS на течение острого среднего отита, сообщили, что ни частота заболевания, ни его продолжительность не изменились.
Кроме того, в группе пациентов, принимавших пробиотики, неожиданно обнаружили увеличение частоты возбудителя M. catarrhalis . В другом исследовании этой же группы авторов количество детей с осложнениями инфекций дыхательных путей (отитом, синуситом, бронхитом и пневмонией) достоверно уменьшилась благодаря приему L. rhamnosus GG, хотя величина эффекта уменьшилась после коррекции по возрасту.
В недавно проведенном исследовании GJ Leyer et al. (2009) было оценено влияние пробиотических штаммов L. acidophilus отдельно и в комбинации с Bifidobacterium lactis на частоту и продолжительность простудных и гриппоподобных симптомов у детей 3-5 лет. Выявлено, что ежедневное употребление пробиотиков с рационом в течение зимних месяцев было безопасным и эффективным по снижению частоты эпизодов лихорадки, ринорея, кашель, кумулятивной продолжительности этих симптомов, уменьшение случаев назначение антибиотиков (подробнее см. Статью «Влияние пробиотиков на частоту и продолжительность простудных и гриппоподобных симптомов »Детский врач № 2 (9) в 2011 г.).
Интересной альтернативой классическому пероральном приеме пробиотиков при лечении ЛОР-инфекций дыхательных путей является использование препаратов комменсалов дыхательных путей в форме назальных или пероральных спреев. В нескольких мультицентровых исследованиях было показано, что 10-дневный курс введения таким путем стрептококков группы А, применяемый после стандартной антибактериальной терапии, значительно снижает частоту рецидивов фаринго-тонзиллита у взрослых и детей, а также среднего отита у детей. Такой подход кажется очень перспективным, однако требует проведения независимых исследований, поскольку все результаты были получены одной исследовательской группой.
Считается, что в основе этих типов воздействия пробиотиков лежат механизмы, связанные с колонизационной резистентностью. В исследованиях с участием лиц, склонных к отитов, синуситов, тонзиллитов, в них было обнаружено микробный дисбаланс, причиной которого был относительно большее содержание потенциально патогенных микроорганизмов и меньше — защитных бактерий, способных изменить это соотношение (например, стрептококков группы А). Кроме того, антибиотикотерапия часто усиливает этот дисбаланс. Вмешательство в форме ввода таких микроорганизмов-комменсалов может восстановить баланс микрофлоры дыхательных путей, обеспечив их конкуренцию с потенциальными патогенами. Возможным фактором успеха повторной колонизации коменсальнимы стрептококками группы А является предшествующая антибиотикотерапия у пациентов, страдающих ЛОР инфекции.
Инфекционные осложнения в хирургических пациентов и больных в критическом состоянии
Потенциальную пользу от содействия пробиотиков укреплению здоровья благодаря профилактике инфекций могут получить больные в критическом состоянии, особенно пациенты отделений интенсивной терапии. Риск заражения, как и связанная с ним смертность, в них очень высок. С участием таких пациентов были проведены некоторые исследования, в которых получили как положительные, так и отрицательные результаты. Как и в других случаях, многие факторы могут повлиять на результат применения пробиотиков в этой категории пациентов, в том числе использование мульти- или моновидових пробиотиков, количество и тип пробиотиков, методы и время их введения, потребление пищевых волокон, а также тип парентерального питания.
В нескольких исследованиях изучали потенциальные положительные эффекты пробиотиков у пациентов, перенесших значительное хирургическое вмешательство на органах брюшной полости. В первом из них, проведенном N. Rayes et al., Пациенты были разделены на 3 группы: группа стандартной терапии; группа, получавшая плацебо; группа, получала Lactobacillus plantarum 299v. Введение живых культур лактобацилл не уменьшило уровень инфицирования в общей исследуемой популяции, но было выявлена тенденция к уменьшению уровня инфицирования у пациентов с резекцией желудка и поджелудочной железы. Во втором исследовании, проведенном той же группой в 2002г. С использованием L. plantarum 299v, участвовали пациенты с плановой трансплантацией печени они были вновь разделены на 3 группы. У таких пациентов этот пробиотик снижал частоту заражений, количество назначаемых антибиотиков и длительность пребывания в стационаре. Прием смеси различных пробиотиков ( Pediacoccus pentosaceus, Leuconostoc mesenteroides, Lactobacillus paracasei ssp. Paracasei F19 и L. plantarum 2362) в комбинации с 4 биоактивными волокнами также был эффективным для профилактики послеоперационных бактериальных инфекций у пациентов с трансплантацией печени. Эта же смесь пробиотиков и биоактивных волокон использовалась также у пациентов с плановой панкреатодуоденэктомию с сохранением пилорического сфинктера. Результаты исследования показали, что раннее энтеральное питание с употреблением биоактивных волокон в сочетании со смесью пробиотиков способствовало значительному снижению частоты послеоперационных бактериальных инфекций у пациентов после такой операции.
PK Jain et al. (2004) провели исследование с участием пациентов отделения интенсивной терапии, получавших плацебо или комбинацию пробиотических бактерий ( L. acidophilus La5, Bifidobacterium lactic Bb12, Strep. Thermophilus и Lactobacillus bulgaricus ) с олигофруктоза. Употребление этой смеси способствовало изменению микробного состава верхних отделов желудочно-кишечного тракта, но не влияло на кишечную проницаемость и не было связано с измеримыми клиническими преимуществами.
В двух относительно небольших и одном масштабном многоцентровом исследовании оценивали потенциал пробиотиков для профилактики инфекционных осложнений при остром панкреатите — остром воспалительном заболевании, обусловленном камнями в желчном пузыре или злоупотреблением алкоголя. Течение острого панкреатита обычно умеренный, самообмежувальний, но в 1 из 5 пациентов может развиться некротический панкреатит, смертность при котором составляет 10-30% и преимущественно связана с инфекционными осложнениями и инфекциями некротизированных (пэры) панкреатических тканей. Инфекции считаются последствиями каскада событий, который начинается с избыточного бактериального роста в тонком кишечнике, недостаточности мукозального барьера и провоспалительной ответы, что приводит к переносу кишечных бактерий. Было доказано неэффективность антибиотикопрофилактики в предотвращении этих инфекций. В исследовании A. Olah et al. (2002) было показано, что инфицирование некротизированных тканей поджелудочной железы развивалось значительно реже у пациентов группы, получавшей L. plantarum 299v, чем в группе плацебо (у 1 из 22 против 7 из 23).
В исследовании PROPATRIA с участием 296 больных с прогнозируемым тяжелым острым панкреатитом лечения смесью микроорганизмов ( L. acidophilus, Lactobacillus casei, Lactobacillus salivarius, Lactococcus lactis, Bifidobacterium bifidum и Bifidobacterium lactis) в течение максимум 28 дней не показало положительного влияния на развитие инфекционных осложнений (30% в исследуемой группе по сравнению с 28% в группе плацебо).
Перспективы
Для накопления максимального опыта и данных с целью достижения убедительных доказательств, будущим исследователям, которые разрабатывают дизайн исследований влияния пробиотиков на течение инфекционных заболеваний, рекомендуется рассмотреть изложенные ниже рекомендации.
Включать оценку биомаркеров в конечные точки клинических исследований. Большинство исследований при участии людей касающихся влияния пробиотиков на устойчивость к инфекционным заболеваниям, который оценивается или по параметрам конечной точки (например, частота эпизодов диареи или тяжесть симптомов инфекции), либо механистическими характеристиками и биомаркерами (изменения в составе микробиоты или в барьерной или иммунной функции эпителия). Такой дизайн, к сожалению, не дает возможности глубже понять основные механизмы действия пробиотиков.
Большое количество инфекционных заболеваний можно исследовать, оценивая биомаркеры, выбор которых зависит от нескольких факторов. Хотя существуют общие рекомендации по оценке биомаркеров, связанных с иммунной системой и здоровьем кишечника, предполагаемая биологическая активность пробиотика (благодаря которой он был избран) и физиологические механизмы в организме хозяина, которые задействованы в борьбе с инфекцией, создают дополнительные аспекты, следует принять во внимание. Например, целесообразно включать параметры, связанные с колонизационной резистентностью, такие как изменения микробного состава и рН фекалий, при исследовании инфекционной диареи, чем дыхательных инфекций. В последнем случае, когда в инфекционном процессе задействованы вирусы, среди измеряемых биомаркеров целесообразно выбирать реакции Т-лимфоцитов СD8 + и естественных клеток-киллеров. Хотя нельзя создать общих рекомендаций относительно того, какие именно биомаркеры следует выбирать, поскольку они зависят от характера инфекции и биологической активности пробиотиков, исследователи должны принимать эту проблему во внимание и прилагать усилия для включения оценки биомаркеров в клинические исследования конечных точек для лучшего понимания механизмов действия пробиотиков. Полученные данные помогут оценить полезность некоторых биомаркеров в прогнозировании конечных результатов.
Определять инфекционный агент. Поскольку защитные силы организма хозяина, направленные против различных видов патогенов, являются дифференцированными и специализированными, влияние пробиотиков на сопротивляемость различным болезнетворным микроорганизмам может во многом зависеть от типа используемого пробиотического штамма и его конкретного воздействия на механизмы защиты. Эффективность пробиотика в лечении конкретной инфекции зависит, с одной стороны, от его способности противодействовать процессам уторгнення патогенов, а с другой стороны, от его способности модулировать определенную иммунную функцию или компенсировать некоторые факторы риска для организма хозяина (например, возраст). Идентификация инфекционного агента в исследованиях, посвященных, например, инфекциям дыхательных путей или желудочно-кишечного тракта, может помочь распознать, как разные пробиотики способствуют борьбе организма-хозяина с инфекциями и почему такое влияние присущ не всем штаммам пробиотиков. В конце концов, эти знания будут способствовать обоснованию выбора конкретного пробиотика в борьбе с определенными инфекциями.
Учитывать ожидаемые значения исследуемых параметров. Объем исследуемых выборок должен зависеть от первичных параметров исследования, и если это частота, продолжительность и тяжесть инфекции, количество участников должно определяться ожидаемой частотой заболеваемости, продолжительности и тяжести в целевой популяции. Ретроспективно частоту заболеваемости или продолжительность инфекции в контрольной / исследуемой популяции следует сравнивать с ожидаемыми, поскольку это может помочь объяснить полученные результаты, особенно при отсутствии эффекта. Кроме того, сообщая о различиях в заболеваемости и продолжительности, следует отдавать предпочтение абсолютным различиям и интерпретировать данные в контексте того, что считается клинически значимым, чтобы можно было определить ценность полученного эффекта.
Учитывать факторы, ведущие к смешиванию эффектов. Необходимо тщательно регистрировать использование таких препаратов, как противовирусные средства, антибиотики и иммунодепрессанты, а также о других возможных факторов, ведущих к смешиванию эффектов, такие как кормление грудью, стабильность, приверженность к лечению, а также условия использования пробиотиков при определенных обстоятельствах, например, в путешествии. Для учета таких факторов лечения исследование должно, по возможности, быть стратифицированными по соответствующим подгруппам.
Кроме того, чтобы определить, насколько важны результаты для общей популяции, объектами исследований следует выбирать «человеческие модели» с неоптимальным состоянием здоровья (например, лица, подвергшиеся [физического] стресса), что может увеличить их восприимчивость к некоторым инфекций.
В рамках исследований следует определять целесообразные сроки приема пробиотических препаратов при лечении инфекционных заболеваний, а также длительного употребления пробиотиков и возможной адаптации организма хозяина.
Выводы
Убедительным обоснованием использования пробиотиков в лечении пациентов с инфекционными заболеваниями является их потенциальная способность вносить свой вклад в колонизационной резистентности и моделирование параметров иммунной функции. Разный характер инфекций, которые были предметом клинических исследований с пробиотиками, очевидно, не дает возможности сделать общие выводы по этому вопросу. Кроме того, отсутствие согласованности в дизайне исследований, посвященных какой-то конкретной инфекции, применении пробиотических штаммов, выборе оцениваемых параметров и исследуемых популяций вместе с все еще ограниченным количеством исследований часто исключают возможность однозначного вывода об эффективности пробиотиков при конкретном инфекционном заболевании. Более того, отсутствие на сегодня подтверждающих исследований не позволяет выявить наиболее перспективные пробиотические штаммы. Положительным исключением является лечение инфекционной диареи младенцев и диареи путешественников, антибиотик-ассоциированной диареи и некротизирующего энтероколита.
Для углубления наших знаний о возможных механизмах действия пробиотиков при инфекционных заболеваниях следует придерживаться вышеприведенных рекоменаций. Это поможет понять результат оценки влияния пробиотиков на течение инфекционных заболеваний.
