Во всем мире рак желудка является четвертым наиболее распространенным раком и второй ведущей причиной смерти от рака (Parkin et al., 2005). В 2002 году около 933 937 мужчин и женщин были диагностированы с раком желудка, а 700,349 умерло от рака желудка во всем мире (Parkin et al., 2005). В Соединенных Штатах рак желудка относительно необычен и занимает 14-е место среди случаев рака и смертей от рака с примерно 22 280 новыми случаями и 11 430 смертей в 2006 году (Jemal et al., 2006).
Смертность от рака желудка неуклонно снижалась за последние несколько десятилетий в Соединенных Штатах (Jemal et al., 2006) и во всем мире (Parkin et al., 2005), предполагая, что экологические факторы, такие как диета, играют важную роль в этиологии. Растущие данные свидетельствуют о том, что рак желудка и некардия отличается этиологией (Devesa et al., 1998). Например, инфекция Helicobacter pylori является установленным сильным фактором риска развития рака желудка, не связанного с кардией, но не связана с риском развития рака желудка (Engel et al., 2003; Helicobacter and Cancer Collaborative Group, 2001). Кроме того, заболеваемость раком желудочного кардиона увеличилась в Соединенных Штатах (Corley and Kubo 2004, Devesa et al., 1998; Devesa and Fraumeni, 1999) и европейских странах (Botterweck et al., 2000a), тогда как заболеваемость желудочным раком неуклонно снижался (Corley and Kubo, 2004). Было высказано предположение о том, что растущий уровень ожирения способствует увеличению рака желудка кардии (Engel et al., 2003; Kubo and Corley, 2006). Другие установленные факторы риска для рака желудка включают возраст и курение табака (Engel et al., 2003; Freedman et al., 2007; Kelley and Duggan, 2003; Sjodahl et al., 2007).
Фрукты и овощи
Многочисленные наблюдательные эпидемиологические исследования оценили связь между потреблением фруктов и овощей и риском развития рака желудка. Исследования в целом предполагают обратную ассоциацию, особенно для овощей и цитрусовых из овощей и орехов (Gonzalez et al., 2006b, Международное агентство по исследованию рака 2003, Nouraie et al., 2005, Riboli and Norat 2003). Два метаанализа, опубликованные в 2003 году (Международное агентство по исследованию рака 2003, Riboli and Norat 2003) и одно в 2005 году (Lunet et al., 2005), показали, что обратная ассоциация сильнее для фруктов, чем для овощей, но слабее в когортных исследованиях, чем при исследованиях в случае болезни. В докладе Международного агентства по исследованию рака (МАИР) в 2003 году суммарные относительные риски, связанные с высокой до низкой категорией для плодов, были 0,63 [95% доверительный интервал (ДИ), 0,58-0,69] из 37 исследований по контролю заболеваний и 0,85 ( 95% ДИ, 0,77-0,95) из 11 когортных исследований (Международное агентство по исследованию рака 2003 года). Что касается овощей, то суммарные относительные риски по сравнению с низкими категориями составляли 0,66 (95% ДИ, 0,61-0,71) из 20 исследований с использованием случай-контроль и 0,94 (95% ДИ, 0,84-1,06) из 5 когортных исследований (Международное агентство по исследованиям Cancer 2003). Несколько исследований контроля над случаями, включенных в метаанализ, также показали, что связь между потреблением фруктов и овощей и риском развития рака желудка не отличалась от желудочного анатомического участка (International Agency for Research on Cancer 2003). В метаанализе когортных исследований в 2005 году суммарные относительные риски заболеваемости раком желудка составляли 0,82 (95% ДИ, 0,73-0,93) для фруктов и 0,88 (95% ДИ, 0,69-1,13) для овощей (Lunet et al., 2005) ,
Недавно были опубликованы результаты двух крупных когортных исследований в Европе по поводу потребления фруктов и овощей и риска развития рака желудка на анатомическом участке. В проспективном анализе исследования альфа-токоферола, бета-каротина (ATBC) по борьбе с раком среди 29 133 курильщиков-мужчин, высокий уровень потребления фруктов был связан с уменьшением риска развития рака желудка без кардии, но не с раком желудочной кардии (Nouraie et al., 2005) ). Тем не менее, потребление овощей не было связано с риском развития кардиальной артерии желудка или рака некардии в исследовании по профилактике рака ATBC (Nouraie et al., 2005). Результаты исследования когортного исследования европейского перспективного исследования рака и питания (EPIC) среди 521 457 мужчин и женщин, живущих в 10 европейских странах, не показали существенной связи с потреблением свежих фруктов, овощей или определенных групп овощей с риском развития рака желудка, независимо от того, Анатомического участка, хотя была обнаружена незначительная обратная ассоциация для цитрусовых или лука и чеснока и риск рака желудка кардии (Gonzalez et al., 2006b).
Рандомизированные данные исследования, оценивающие эффективность потребления фруктов и овощей на риск развития рака желудка, недоступны. Рандомизация сводит к минимуму путаницу, которая может повлиять на достоверность данных наблюдений (то есть, рандомизация гарантирует, что все факторы, за исключением статуса лечения, которые могут влиять на результат интереса, распределяются поровну между активным и плацебо-группами). Использование двойных слепых и плацебо-контролируемых процедур в рандомизированных исследованиях уменьшает смещение выборки и вызывает смещение (дизайн случай-контроль), к которому склонны наблюдательные исследования. Напомним, что уклонение в исследованиях по контролю над случаями вызывает беспокойство, поскольку пациенты с раком желудка с большей вероятностью вспоминают меньше потребления фруктов и овощей, чем их здоровый контроль, что приводит к ложной более сильной обратной связи между потреблением фруктов и овощей и риском развития рака желудка, как показано в Метаанализ (Международное агентство по исследованию рака 2003 года). Поскольку рак желудка относительно редок с длительным периодом латентности, затраты на проведение большого рандомизированного исследования потребления фруктов и овощей и ассоциации рака желудка с долгосрочным вмешательством и последующим наблюдением были бы чрезвычайно высокими. Маловероятно, что такое испытание будет проводиться. Хотя имеющиеся данные, которые указывают на обратную связь между потреблением фруктов и овощей и риском развития рака желудка, основаны на исследованиях клинических наблюдений и когортных исследованиях, согласованности в ассоциации между потреблением фруктов и овощей и риском развития рака желудка в различных популяциях с широким диапазоном Потребление предполагает, что определенные фрукты и овощи могут играть роль в снижении риска рака желудка.
Витамины и минералы
Существуют обширные экспериментальные, эпидемиологические и клинические исследования по питательным веществам с антиоксидантными свойствами, включая каротиноиды, витамин С, витамин Е и селен, а также риск развития рака желудка. Недавние систематические обзоры и метаанализы рандомизированных пробных данных показали, что антиоксидантные добавки β-каротина, витамина А и витамина Е с потенциальным исключением селена и витамина С не оказали существенного влияния на заболеваемость желудочно-кишечными раками (Bjelakovic et al. 2004a; Bjelakovic et al., 2004b); Напротив, β-каротин, витамин А и витамин Е увеличивают смертность (Bjelakovic et al., 2007). На сегодняшний день ни одно рандомизированное исследование не оценивало влияние ликопина, α-каротина, лютеина / зеаксантина или β-криптоксантина на профилактику рака желудка.
Каротиноиды
Каротиноиды, липид-растворимые соединения, богаты фруктами и овощами и отвечают за цвет многих фруктов и овощей (Wang 2004). Α-каротин, β-каротин, ликопин, лютеин / зеаксантин и β-криптоксантин являются наиболее распространенными каротиноидами из рациона и в обращении людей (Stahl and Sies 1996; Wang 2004). Некоторые каротиноиды (такие как α-каротин, β-каротин и β-криптоксантин), присутствующие в фруктах и овощах, могут частично метаболизироваться в ретинол (Russell 1998; Wang et al., 1994).
Наблюдательные эпидемиологические исследования
Наблюдательные эпидемиологические данные, хотя и не совсем последовательные, продемонстрировали, что ликопин связан с уменьшенным риском развития рака желудка (таблица 3.1), но результаты для других каротиноидов и ретинола были смешаны. Высокое потребление томатов и продуктов на основе томатов (основные источники ликопина), а также высокие уровни потребления ликопина или уровень липидов в плазме связаны с уменьшением риска развития рака желудка в различных популяциях (De Stefani et al., 2000; Ekstrom et al., 2000; Giovannucci 1999; Jenab et al., 2006a; Yuan et al., 2004). В когортном исследовании в Шанхае высокие уровни ликопина, α-каротина и β-каротина в сыворотке были связаны со значительно сниженным риском развития рака желудка, но не наблюдалось существенной ассоциации для уровней лютеина / зеаксантина в сыворотке, β-криптоксантина, И ретинол (Yuan et al., 2004). В когорте EPIC ликопин плазмы, зеаксантин, β-криптоксантин и ретинол, но не α-каротин, β-каротин и лютеин, были обратно связаны с риском развития рака желудка (Jenab et al., 2006a). В проспективном анализе данных общего демографического исследования Linxian, China, среди малонаселенных и высокорискованных популяций уровни β-каротина в сыворотке в начале исследования не были связаны ни с кардией желудка, ни с некардиальным раком (Abnet et al., 2003) , В этом исследовании наблюдаемая обратная ассоциация для β-криптоксантина и ретинола в сыворотке была различной для разных анатомических участков желудка; Ретинол был обратно связан с риском развития рака желудка, но не с раком желудочной некардии, тогда как β-криптоксантин не ассоциировался с раком желудочной кардии, а обратно связан с риском развития рака желудка без кардии (Abnet et al., 2003). Кроме того, высокие уровни лютеина / зеаксантина в сыворотке не связаны с раком желудочной кардии, но были связаны с повышенным риском развития рака желудка без кардии (Abnet et al., 2003). В когортном анализе исследования профилактики рака ATBC потребление ликопина не ассоциировалось с раком желудочной кардии, но обратно связано с риском развития рака желудочно-кишечного тракта, тогда как прием ретинола был обратно связан с риском развития рака желудка, но не с раком желудочной некардии ( Nouraie et al., 2005). Как потребление, так и уровень сыворотки β-каротина не были связаны с риском любого анатомического участка (Nouraie et al., 2005). В недавнем докладе Шведской когорты маммографии и когорте шведских мужчин высокие дозы α-каротина и β-каротина и ретинола были связаны с меньшим риском развития рака желудка, но не было обнаружено существенной ассоциации для приема ликопина, лютеина / Зеаксантин или β-криптоксантин (Larsson et al., 2007a). В исследовании когорты Нидерландов потребление ликопина, α-каротина, лютеина / зеаксантина и β-криптоксантина не было связано с риском, но был обнаружен повышенный риск приема β-каротина и ретинола (Botterweck et al., 2000b).
Рандомизированные испытания
Рандомизированные исследования также не дали убедительных доказательств эффективности β-каротина или комбинированного β-каротина и других антиоксидантов для профилактики рака желудка (Blot et al., 1993; Correa et al., 2000; Hennekens et al., 1996; Virtamo et al. Al., 2003; You et al., 2006). Ежедневная добавка β-каротина (30 мг) в течение 6 лет среди людей с мультифокальной неметапластической атрофией и / или кишечной метаплазией (предраковые поражения) значительно увеличивала скорость регрессии в исследовании в Колумбии (Correa et al., 2000). В общем демографическом исследовании Linxian, China, среди 29 584 пациентов с высоким риском риска с субоптимальным статусом питания, ежедневное рандомизированное лечение добавками, содержащими β-каротин (15 мг), α-токоферол (30 мг) и селен из дрожжей (50 мкг ) В течение 5,25 лет приводили к незначительному снижению заболеваемости и смертности от карциномы желудка и рака некардии (Blot et al., 1993). Однако два рандомизированных исследования в хорошо питающихся западных популяциях не обнаружили положительного эффекта β-каротина на снижение риска развития рака желудка (Hennekens et al., 1996; Virtamo et al., 2003). Хотя количество раков желудка было небольшим, 50 мг добавок-каротина в альтернативные дни в течение 12 лет не влияло на риск развития рака желудка среди 22 071, по-видимому, здоровых мужчин-мужчин из США (Hennekens et al., 1996). В исследовании по профилактике рака ATBC рандомизированное ежедневное лечение 20 мг β-каротина или комбинированными 20 мг β-каротина и 50 мг α-токоферола в течение 5-8 лет приводило к незначительному увеличению риска развития рака желудка у 29 133 финских мужчин Курильщиков (Virtamo et al., 2003) и не влияли на возникновение неопластических изменений желудка у курящих мужчин с атрофическим гастритом (Varis et al., 1998).
Экспериментальные исследования
Было показано, что каротиноиды (ликопин, лютеин и β-каротин) и ретиноиды ингибируют заболеваемость и рост химически индуцированных опухолей желудка в лабораторных исследованиях на животных (Azuine et al., 1992; Bhuvaneswari et al., 2001; Goswami and Sharma 2005; Velmurugan Et al., 2002a, Velmurugan et al., 2002b, Velmurugan et al., 2005, Velmurugan and Nagini 2005). Экспериментальные и исследования на животных предлагают несколько потенциальных механизмов, с помощью которых каротиноиды влияют на канцерогенез желудка. Каротиноиды могут действовать как антиоксиданты для нейтрализации активных форм кислорода, тем самым защищая ДНК от окислительного повреждения (McCall and Frei 1999, Velmurugan et al., 2002a, Velmurugan et al., 2002b, Velmurugan and Nagini 2005); Уменьшают пролиферацию клеток и индуцируют апоптоз (Liu et al., 2006; Velmurugan et al., 2005); Модифицировать сотовую связь (Krinsky and Johnson 2005); Усилить иммунологические функции хозяина (Kelley and Bendich 1996); И уменьшают бактериальную нагрузку H. pylori и воспаление желудка путем смещения ответа Т-лимфоцитов из преобладающего ответа Th1, в котором доминирует γ-интерферон, на ответ Th1 / Th2, характеризующийся уменьшением γ-интерферона, но увеличение интерлейкина (IL) — 4 (Bennedsen et al., 1999; Liu and Lee 2003; Wang et al., 2000).
Используя модель животного-хорька, эффекты добавления ликопина на индуцированные сигаретом изменения уровней белка гена-супрессора р53, генов-мишеней р53 (p21Waf1 / Cip1 и Bax-1), пролиферации клеток и апоптоза в слизистой оболочке желудка были (Liu et al., 2006). P21waf1 / cip1, ингибитор CDK, является ключевым компонентом в остановке клеточного цикла в G1, а Bax является проапоптотическим членом семейства Bcl-2. P21waf1 / cip1 и Bax-1 в качестве медиаторов для содействия p53-зависимому апоптозу (рис. 3.1) (el-Deiry 1998; Robles et al., 2002; Rom and Tchou-Wong, 2003). В этом исследовании хорьки были назначены на воздействие сигаретного дыма или на отсутствие воздействия сигаретного дыма, а также на добавление низких доз или высоких доз ликопина или на отсутствие ликопина в течение 9 недель. Концентрации ликопена были значительно увеличены дозозависимым образом в слизистой оболочке желудка хорьков, дополненных ликопином, но были заметно уменьшены у хорьков, дополненных ликопеном и подвергнутых воздействию дыма. Было обнаружено, что общий уровень р53 и фосфорилированных уровней р53 был выше у хорьков, подвергшихся воздействию только дыма, чем во всех других группах. Однако общее количество p53 и фосфорилированного p53, заметно повысилось от курения ликопена. P21 (Waf1 / Cip1), Bax-1 и расщепленная каспаза 3 (индекс для апоптоза) были значительно уменьшены, тогда как индексы пролиферации клеток, такие как cyclin D1 и пролиферирующий клеточный ядерный антиген (PCNA), были увеличены у хорьков, подвергшихся воздействию только одного дыма, Тогда как ликопин предотвращал индуцированные зависящими от дозы изменения в p21 (Waf1 / Cip1), Bax-1, расщепленную каспазу 3, cyclin D1 и PCNA (Liu et al., 2006). Фосфорилирование p53, особенно у серина 15, является ранним клеточным ответом на различные генотоксичные канцерогены и стрессы, которые производят реактивные виды кислорода, и облегчает как накопление, так и функциональную активацию p53 (She et al., 2000; Tibbetts et al., 1999). Наши данные показывают, что ликопин может предотвращать изменения, вызванные воздействием дыма на фосфорилирование p53, p53, гены p53, пролиферацию клеток и апоптоз в слизистой оболочке желудка хорьков, что свидетельствует о том, что ликопин может защищать от развития рака желудка, модулируя p53-зависимую Контроль клеточного цикла и апоптоз.
Данные, полученные в результате исследований на людях, также показывают, что ликопин может снизить риск рака желудка за счет ингибирования воспалительных путей. В одном небольшом исследовании сравнивались концентрации ликопена плазмы и C-реактивного белка (CRP), маркера системного воспаления (Ridker, 2003), одновременно между 12 пациентами с раком желудочно-кишечного тракта и 12 контрольной группой и были обнаружены более высокие уровни CRP, но более низкие уровни ликопена у пациентов с раком желудочно-кишечного тракта, чем контрольные (McMillan et al., 2000). Кроме того, лечение противовоспалительным средством ибупрофена среди пациентов с раком желудочно-кишечного тракта умеренно увеличивало концентрацию ликопена в плазме (McMillan et al., 2000). В некоторых исследованиях поперечного сечения также показано, что концентрации ликопена в плазме обратно пропорциональны воспалительным маркерам, включая CRP.
