Трансплантация — это акт передачи клеток, тканей или органов из одного организма в другой. Неправильное функционирование системы органов может быть исправлено путем трансплантации органа (например, почки, печени, сердца, легких или поджелудочной железы) от донора. Тем не менее, иммунная система остается самым страшным барьером для трансплантации в качестве обычного лечения. Иммунная система разработала сложные и эффективные механизмы борьбы с иностранными агентами. Эти механизмы также участвуют в отказе от трансплантированных органов, которые признаны чужеродными иммунной системой реципиента.
Степень иммунного ответа на трансплантат частично зависит от степени генетической неадекватности между привитым органом и хозяином. Ксенотрансплантаты, которые являются трансплантатами между членами разных видов, имеют наибольшее расхождение и вызывают максимальный иммунный ответ. Автотрансплантаты, которые являются трансплантатами из одной части тела в другую (например, кожные трансплантаты), не являются чужеродными тканями и поэтому не вызывают отторжения. Изотрансплантаты, которые являются трансплантатами между генетически идентичными особями (монозиготными близнецами), также не подлежат отторжению.
Аллотрансплантаты являются трансплантатами между членами одного и того же вида, которые отличаются генетически. Это наиболее распространенная форма трансплантации. Степень, в которой аллотрансплантаты проходят ответ на отторжение трансплантата, зависит, в частности, от степени сходства или гистосовместимости между донором и реципиентом.
Степень и тип ответа также варьируются в зависимости от типа трансплантата. Некоторые органы, такие как глаз и мозг, являются иммунологически привилегированными (то есть, они имеют минимальные или отсутствующие клетки иммунной системы и могут переносить даже несоответствующие имплантаты). Кожные трансплантаты изначально не васкуляризированы, поэтому нет отказа, пока не будет развиваться кровоснабжение. Сердце, почки и печень являются сильными сосудистыми органами и приводят к интенсивному опосредованному клеточным ответом у хозяина.
Антигены, ответственные за отказ от генетически несоответствующих тканей, называются гистосовместимыми антигенами. Они являются продуктами генов гистосовместимости. Гистоконъюгатные антигены кодируются в более чем 40 локусах, но локусы, ответственные за самые сильные реакции отторжения аллотрансплантата, обнаруживаются на основном комплексе гистосовместимости.
У людей основной комплекс гистосовместимости называется системой антигена лейкоцитов человека. Другие антигены вызывают только более слабые реакции, но комбинации нескольких небольших антигенов могут вызывать сильные реакции отторжения. Основные молекулы комплекса гистосовместимости делятся на 2 класса. Молекулы класса I обычно экспрессируются на всех ядерных клетках, тогда как молекулы класса II экспрессируются только на специальных антигенпредставляющих клетках, таких как дендритные клетки, активированные макрофаги и В-клетки. Физиологическая функция молекул основной гистосовместимости состоит в том, чтобы представить антигенные Т-клеточные пептиды, поскольку Т-лимфоциты распознают только антиген, если они представлены в комплексе с основным комплексом гистосовместимости, Молекулы класса I ответственны за представление антигенных пептидов из клетки (например, антигенов из внутриклеточных вирусов, опухолевых антигенов, аутоантигенов) в CD8 T-клетки. Молекулы класса II содержат внеклеточные антигены в качестве внеклеточных бактерий для CD4-T-клеток.
Иммунный ответ на трансплантированный орган состоит из клеточных (опосредованных лимфоцитами) и механизмов, опосредованных гуморальными антителами. Хотя также включены другие типы клеток, Т-клетки являются центральными для реакции отторжения трансплантата. Реакция отбраковки состоит из стадии сенсибилизации и эффекторной стадии.
На стадии сенсибилизации Т-клетки CD4 и CD8 по своим Т-клеточным рецепторам распознают аллогенную экспрессию на чужеродных трансплантационных клетках. Для идентификации антигена необходимы два сигнала. Первый из них обеспечивается взаимодействием Т-клеточного рецептора с антигеном, представленным молекулами комплекса гистосовместимости, а второй — взаимодействием костимулирующего рецептора / лиганда на поверхности Т-клеток.
На стадии сенсибилизации существуют так называемые прямые и косвенные пути, каждый из которых приводит к генерации различных комплексов всех специфических клонов Т-клеток.
В прямом пути Т-клетки хозяина распознают интактные алломолекулы основного комплекса гистосовместимости на поверхности донорной или стимулирующей клетки. Т-клетки хозяина распознают донорскую ткань как чужую. На этот раз, вероятно, доминирующий путь, участвующий в раннем аллоиммунном ответе.
Косвенным способом Т-клетки распознают обработанный аллоантиген, представленный в виде пептидов из отдельных антигенпрезентативных клеток. Вторичные ответы, такие как те, которые происходят при хроническом или позднем острой отторжении, связаны с пролиферативными ответами Т-клеток, включая пептиды, которые ранее были иммунологически молчаливыми. Такое изменение структуры ответов Т-клеток называется переходом или пролиферацией эпитопов.
Алоантиген-зависимые и независимые факторы способствуют эффекторным механизмам на стадии эффектора. Первоначально неиммунологические «реакции на повреждение» вызывают неспецифический воспалительный ответ. Поэтому антигенное представление Т-клеток увеличивается, поскольку экспрессия молекул адгезии, класса II основного комплекса гистосовместимости, хемокинов и цитокинов увеличивается. Это также способствует освобождению неизменных растворимых молекул основного комплекса гистосовместимости. После активации CD4-положительные Т-клетки инициируют реакции гиперчувствительности замедленного типа, опосредованные макрофагами, и обеспечивают В-клетки для продуцирования антител.
После трансплантации активируются различные Т-клетки и цитокины, такие как IL-2 и IFN-γ. Затем были выражены L-хемокины, IP-10 и MCP-1, что способствует интенсивной инфильтрации макрофагов аллотрансплантата. IL-6, TNF-α, индуцибельная синтаза оксида азота и факторы роста также играют определенную роль в этом процессе. Факторы роста, включая TGF-β и эндотелин, вызывают пролиферацию гладких мышц, интимное утолщение, интерстициальный фиброз и трансплантацию почек и гломерулосклероз.
Эндотелиальные клетки, активированные цитокинами и макрофагами, полученными из Т-клеток, экспрессируют класс II основного комплекса гистосовместимости, молекул адгезии и костимулирующих молекул. Они могут представлять собой антиген и, таким образом, набирать больше Т-клеток, усиливая процесс отторжения. CD8-положительные Т-клетки опосредуют клеточно-опосредованные ответы цитотоксичности либо «летальным ударом», либо, наоборот, индукцией апоптоза.
Реакция отторжения трансплантата классифицируется как гиперакустическая, острая и хроническая.
При гиперострой реакции отторжения трансплантата, пересаженные ткани отклоняются в течение нескольких минут до нескольких часов, так как васкуляризация быстро разрушаются. Автоматическое гуморальное отторжение опосредуется и происходит потому, что получатель имеет предварительно существующие антитела против трансплантата, которые могут быть вызваны предыдущим переливанием крови, множественной беременностью, предыдущей трансплантацией или ксенотрансплантатами против людей уже есть антитела. Комплекс антиген-антитело активирует комплементарную систему, вызывая массивный тромбоз в капиллярах, который предотвращает васкуляризацию трансплантата, почки наиболее подвержены чрезмерному отторжению. Печень относительно устойчива, вероятно, из-за двойного кровоснабжения, но, скорее всего, из-за неполных иммунологических свойств.
Острая реакция отторжения трансплантата опосредуется лимфоцитами, которые активируются против донорных антигенов, главным образом в лимфоидных тканях реципиента. Донорные дендритные клетки (также называемые другими лейкоцитами) поступают в кровоток и функционируют как антигенпредставляющие клетки.
Отсроченный ответ на отторжение трансплантата развивается от нескольких месяцев до нескольких лет после того, как эпизоды острого отторжения уменьшились. Оба антитела и клетки опосредованы. Хроническое отторжение происходит как фиброз и рубцевание во всех трансплантированных органах, но конкретный гистопатологический рисунок зависит от трансплантированного органа. При сердечных трансплантатах хроническое отторжение происходит как ускоренный атеросклероз коронарной артерии. Пересаженные легкие появляются как бронхиолит. При трансплантации печени хроническое отторжение характеризуется исчезновением синдрома желчных протоков. У получателей почек хроническое отторжение (называемое хронической аллотрансплантационной нефропатией) происходит как фиброз и гломерулопатия.
Гистологические изменения реакции отторжения трансплантата происходят в несколько этапов:
- Ранняя стадия — воспалительная инфильтрация в трансплантации вокруг капилляров и венулей лимфоцитов, макрофагов и плазматических клеток. Тромбоз развивается в сосудах трансплантата, что приводит к ишемии тканей и началу ее разрушения.
- На 2-3-й день периваскулярный воспалительный инфильтрат увеличивается в количестве в результате инвазии новых клеток и пролиферации существующих клеток. Здесь доминируют лимфоциты, плазматические клетки и пирофильные клетки. Фиброноидный некроз, который вызывает тромбоз в новых сосудах, часто развивается в стенках сосуда.
- Конечная стадия — лейкоциты и макрофаги появляются в воспалительном инфильтрате. Повреждение мембраны трансплантата происходит в трансплантации из-за ферментов, высвобождаемых из активированной мембраны лимфоцитов. Это приводит к нарушению калийно-натриевого насоса целевой клетки с последующим набуханием и дезинтеграцией. Распад клеточных и тканевых компонентов трансплантата приводит к обнаружению его антигенных структур, которые индуцируют иммунный ответ, превращая иммунный ответ в порочный круг.
- Отказ трансплантата — термин для аллогенного отторжения трансплантата составляет 7-14 дней.
