Рофекоксиб

Группа / назначение:
НПВП препарат.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) — группа различных по химической структуре препаратов, обладающих противовоспалительным, анальгезирующее, жаропонижающее и антиагрегатное действия.

В значительной степени их эффективность связана со способностью подавлять синтез простагландинов * из-за влияния на фермент ЦОГ.

* Простагландины — высокоактивные тканевые регуляторы, одна из групп простагландинов (производных простановои кислоты) — отдельной группы оксилипинив, которая содержит простагландины, изопростагландины, тромбоксаны и простациклины — продукты циклооксигеназного пути превращения полиненасыщенных жирных кислот.

Показания: артриты, остеоартриты.

Альтернативные названия / синонимы:
Виокс, денебол, рофика.

Действующее вещество: рофекоксиб.
Рекомендации при беременности
Данные о применении у человека предполагают риск в I и III триместрах.

Рекомендации при лактации
Отсутствуют данные о применении у человека; потенциально токсичен.

Прием во время беременности (краткий вывод):
Подавление синтеза простагландинов при беременности приводит к внутриутробному сужение [закрытие] артериального протока. При лечении в III триместре, ближе к родам, может возникать персистирующая легочная гипертензия у новорожденных. Препараты этой группы подавляют наступления родов пролонгируют беременность, как у человека, так и у животных.

Женщинам, которые пытаются забеременеть, не следует принимать какие-либо ингибиторы простагландинов, поскольку у разных видов животных продемонстрировано блокировки имплантации бластоцисты этими препаратами.

Кроме того, НПВП ассоциируются с самовольным прерыванием беременности и врожденными пороками: сердца, орофациальная ущелье, гастрошизисом. Правда, риск возникновения таких недостатков кажется невысоким.

Рофекоксиб с сентября 2004 года снят с фармацевтического рынка США из-за потенциального риска сердечного приступа и инсульта.

Информация об исследованиях на животных:
Согласно инструкции к препарату Преклиническая исследования не выявили роста врожденных пороков у потомства крыс и кроликов, леченных дозами до 50 мг / кг / день. У крыс эта доза приводила к концентрации в крови в 10 раз более высокой, чем получаемая в человека при лечении максимальной суточной дозой, у кроликов — до аналогичной с человеком. Снижение выживаемость эмбрионов и плодов наблюдали у крыс и кроликов при материнских дозах 10 и 75 мг / кг / день, соответственно. Рофекоксиб также вызывал уменьшение диаметра артериального протока у крыс после однократной материнской дозы в 3 мг / кг, что эквивалент двойной дозе для человека, исходя из получаемой концентрации в крови. Японские исследователи также сообщили о сужении артериального протока у крыс, что характерно для всех препаратов группы НПВП. При введении рофекоксибу крысам в период лактаций в дозе, в 6 раз превышающей максимальную рекомендуемую для человека, отмечали уменьшение веса и выживания плодов.

Информация о влиянии на плод:
Приводим данные различных исследований.

Неизвестно, рофекоксиб проникает в плаценту, но его молекулярный вес это предполагает.

Комбинированное популяционное когортное надзорное опросе 2001 года были оценивало риск неблагоприятных исходов беременностей при приеме НПВП. Не выявлено ассоциации с врожденными пороками, преждевременными родами, низким весом новорожденных, однако выявлена связь с самовольными выкидышами. Подобное опросе 2001 году не выявило ассоциации с врожденными пороками в целом, но с врожденными пороками сердца и орофациальная ущелье. Кроме того, исследования 2003 сообщает о существенном ассоциации между приемом НПВП на ранних сроках беременности и самопроизвольного выкидыша.

Канадское исследование 2006 года, использовав 3 реестры Квебеке (N = 36387) выявило повышенный риск дефектов сердечных перегородок (3,34, 95% ДИ 1,87-5,98) у женщин, которые получили рецепт на НПВП на ранних сроках беременности. Выявлено 93 младенцев с врожденными пороками (8,8%) от 1056 матерей, которые получили рецепты на НПВП в I триместре. В контрольной группе выявлено 2478 младенцев с врожденными пороками (7%) среди 35331 женщины, которая не получила таких рецептов. Соотношение шансов составило 2,21 (95% ДИ 1,72-2,85), для дефектов сердечных перегородок — 3,34 (95% ДИ 1,87-5,98), среди последних 61% составляли дефекты межпредсердной перегородки, 31 % — межжелудочковой. Чаще всего назначались следующие 5 НПВП: напроксен (35%), ибупрофен (26%), рофекоксиб (15%), диклофенак (9%), целекоксиб (9%). Только для ибупрофена было выявлено значимую ассоциацию с повышенным риском всех врожденных пороков [в целом]. Исследование не анализировало перечень показаний к назначению лечения, что, согласно другим сообщениям, включая вирусные инфекции, которые сами по себе влияют на возникновение врожденных пороков сердца.

База данных реестра беременностей с использованием ВИОКСА (рофекоксиба) (Merck Pregnancy Registry for Vioxx) по состоянию на 31 октября 2003 содержала информацию о 16 беременностей с воздействием рофекоксибу при клинических исследованиях. Результаты 16 беременностей были следующими: 4 самопроизвольные выкидыши, 1 медицинский аборт (причина неизвестна), 11 родившихся живыми младенцев. В остальных трех случаях исследования было слепым, пациенты не знали что получают: рофекоксиб, плацебо или подобный препарат. Сообщаются следующие результаты: 1 преждевременные роды (35 недель, ребенок здоров) младенец с двусторонним крипторхизмом; младенец с открытым артериальным протоком и дефектом межпредсердной перегородки. Ретроспективно в реестр поступила информация о 32 беременности с такими результатами: 14 родившихся живыми (влияние препарата в I триместре, 1 ребенок недоношенный (35 недель беременности вследствие разрыва оболочек) с большой носовой перегородкой) 2 самопроизвольные выкидыши (влияние в I триместре) 10 потерянных из-под надзора; 6 неизвестных результатов. Также ретроспективно сообщено о 4 беременности: младенец в возрасте 9 месяцев с задержкой роста в области таза и бедер; недоношенный ребенок (34 недели беременности), которая умерла, с множественными врожденными пороками (гидроцефалия, укорочение бедра, дефекты сердца, трахеи, кишечника). В последнем случае рофекоксиб принимался на 9-й день после последней менструации, поэтому связь с проблемами невозможно. Более того, семейный анамнез осложненный подобными случаями. В дополнение к вышеприведенным случаев реестр прослеживает 59 международных проспективных наблюдений, но в 40 из них результат неизвестен. Среди известных были 2 неблагоприятные результаты: ребенок с мальротациею кишечника, которая умерла от некроза кишечника; замершая беременность в сроке 26 недель, вторичная к внутриутробной задержки развития и маловиддя, но без врожденных пороков (влияние препарата в сроке 14-18 недель). Два ретроспективные интернациональные сообщение описывают беременности с маловиддям: 1 здоровая недоношенный ребенок (31 неделя) 1 умер ребенок, рожденный на 34-й неделе с почечной недостаточностью и осложнениями олигогидрамнион (косолапость, контрактуры рук, гипоплазия легких) — влияние препарата от последнего дня менструации до родов. Шведский медицинский реестр рождений (Swedish Medical Birth Registry) информировал реестр Merck о 35 беременностей с воздействием рофекоксибу в I триместре. Обнаружено только 1 малую врожденный порок — невус.

Исследование 2004 сравнивали Токолитические ** эффекты приема рофекоксиба и внутривенно введенного магния сульфата у пациенток с преждевременными родами в сроке 22-34 недель беременности. Пациентки были рандомизированы на 2 группы для получения 50 мг рофекоксиба в день (N = 105) или магния сульфата (N = 109) в течение 48-ми часов. Не выявлено разницы в приостановлении родов между двумя группами по 48 часов, но в группе магния сульфата было больше побочных эффектов у матерей, разницы между группами по побочных последствий у младенцев не наблюдали.

** Токолиз — торможение родовых схваток во время родов при острой внутриматочной асфиксии, иммобилизация матки перед кесаревым сечением, перед поворотом плода из поперечного положения, при пролапсе пуповины, при осложненной родовой деятельности. Как экстренная мера при преждевременных родах перед доставкой беременной в больницу.

Применение препарата во время кормления:
После однократной дозы рофекоксиба (25 мг) в 6 женщин в период лактации измеряли концентрацию препарата в молоке и крови в течение 72 часов. Среднее соотношение молоко: плазма составило 0,25 (0,16-0,32). Подсчитано, что младенец на грудном вскармливании получит в среднем 2,1% (1,8-3,2%) материнской дозы.

Хотя американская академия педиатрии считает НПВП первого поколения, такие как ибупрофен, совместимыми с грудным вскармливанием, относительно длинный период полувыведения рофекоксиба у взрослых (около 17 часов) и ограниченный опыт применения побуждают избегать этого препарата в период лактации.

Влияние на фертильность (мужчин и женщин):
Рофекоксиб и другие НПВП могут играть определенную роль, по крайней мере, в возникновении одного типа бесплодия. Подавление простагландинов вероятно увеличивает частоту синдрома лютеинизации) неовулюючого фолликула, при котором повышается уровень прогестерона в сыворотке и наблюдаются ановуляторные циклы. Эксперименты над крысами и обезьянами показали подавление овуляции, ассоциированное с ингибиторами простагландинов индометацином (крысы) и мелоксикамом (обезьяны).

У женщин при ультразвуковом исследовании развития фолликулов выявлено 5-кратный рост частоты вышеупомянутого синдрома после приема определенных НПВП. Длительное лечение НПВП, возможно при хронической боли и ревматоидных состояниях, скорее всего ассоциируется с таким противозачаточным эффектом.