Генетический канцерогенез

Вирусы отвечают за приблизительно 10-15% всего рака во всем мире. Вирусы, которые связаны с канцерогенезом включают несколько ДНК — вирусов: вирус саркомы Капоши Меркель, вирус Эпштейна-Барра, вирус папилломы человека, и по меньшей мере два вируса РНК: человеческий Т-лимфотропный вирус -1 и вирус гепатита С.

клетки рака поджелудочной

Онковирус — это вирус, который может вызвать рак. Этот термин происходит от исследования острых трансформирующих ретровирусов в течение 1950-60 года, часто называемым онкорнавирусами, что указывает происхождение РНК. Теперь он относится к любому вирусу с геномом ДНК или РНК, который вызывает рак, и является синонимом «опухолевого вируса» или «ракового вируса». Большинство человеческих и животных вирусов не вызывают рак, вероятно, из-за долгосрочного совместного развития вируса и его хозяина. Онкоциты важны не только в эпидемиологии, но и в исследовании механизмов контроля клеточного цикла.

Прогрессия к раку в результате заражения онкогенным вирусом обычно является редким событием. Например, общая распространенность инфекции папилломавируса с высоким риском составляет 23%. Большинство из этих инфекций устраняются без каких-либо вмешательств в течение нескольких месяцев после приобретения, и около 90% в течение двух лет. Только 0,3% -1,2% от этих начальных инфекций в конечном итоге достигнут инвазивного рака шейки матки, согласно данным Всемирной организации здравоохранения на 2013 год. Другим примером является вирус гепатита B. Самый высокий уровень инфицирования наблюдается в странах Африки к югу от Сахары и в Восточной Азии, где распространенность хронического гепатита у взрослого населения составляет от 5 до 10% в соответствии с данными Всемирной организации здравоохранения за 2014 год. Более 90% инфицированных людей будет восстанавливаться и могут быть полностью свободным от вируса в течение шести месяцев, в то время как менее у 5% инфицированных людей развивается хронический гепатит. Двадцать процентов случаев хронического гепатита В будут прогрессировать до цирроза печени, и только 5% из них будут прогрессировать до гепатоцеллюлярной карциномы.

Хотя эти вирусы относятся к разным группам, показывают различные этиологии, изменяющиеся жизненные циклы, влияют на разные органы и используют разные механизмы для индуцирования рака, можно отметить некоторые общие особенности развития канцерогенеза. Как правило, эти общие черты связаны с вирусными опосредованными и экзогенными факторами, которые создают благоприятные условия для продвижения и прогрессирования рака.

Клеточная трансформация представляет собой многостадийный процесс, который приводит к трансформации здоровых клеток в раковые клетки. Это требует прогрессирования изменений клеточного, генетического и эпигенетического уровней, которые в конечном итоге приводят к необходимым клеточным изменениям для неконтролируемого деления клеток и злокачественности. Hanahan и Weinberg, в их «Hallmarks of cancer», перечисляют существенные изменения, которые должны произойти в физиологии клетки, чтобы вызвать злокачественные опухоли, в том числе:

  • самодостаточность сигналов роста
  • нечувствительность к сигналам для ингибирования смерти клеток роста (апоптоз)
  • неограниченный репликативный потенциал
  • длительный ангиогенез и тканевое вторжение
  • метастазы

Совсем недавно в список были добавлены две новые функции: дерегулирование клеточной энергии и предотвращение иммунного разрушения.

Клеточная трансформация, индуцированная онкогенными вирусами, также придерживается отличительных особенностей Вайнберга. В частности, неограниченный репликативный потенциал, предотвращение апоптоза и геномной нестабильности. Вирусы, действуя как канцерогенные агенты, используют различные канцерогенные механизмы для трансформации клеток человека. Одним из таких механизмов является прямая трансформация, при которой вирус выражает вирусные онкогены, которые могут непосредственно трансформировать инфицированные клетки. Несколько вирус кодирует онкобелки, которые используют несколько механизмов для инактивации двух основных регуляторов стабильности генома, жизнеспособность клеток и клеточного цикла, а именно белков р53 и белки ретинобластомы.

Известно большое количество ДНК-вирусов с доказанными онкогенными свойствами. К ним относятся вирусы папилломы, которые могут вызывать папилломатозные рост у животных — вирусы папилломы животных или папилломавирусы человека (ВПЧ). Особый интерес представляет группа герпесвирусов, поскольку было показано, что она индуцирует опухоли человека. Один из них, вирус Эпштейна-Барра, является причиной лимфомы Беркитта и носоглоточной карциномы. Эпидемиологические исследования однозначно показали, что вирус гепатита B приводит к развитию гепатоцеллюлярной карциномы.

ДНК-цитокины обычно разрушают две группы опухоле-супрессорных белков: белки опухоли р53 и белки ретинобластомы. Эволюционно вирусы инактивируют р53, поскольку р53 может вызвать остановку клеточного цикла или апоптоз в инфицированных клетках, когда вирус пытается реплицировать его ДНК. Аналогично, белки ретинобластомы регулируют многие основные функции клетки, включая, но не ограничиваясь, решающую контрольную точку клеточного цикла, которая делает их мишенью для вирусов, пытающихся нарушить нормальную функцию клетки.

ДНК-цитокины превращают инфицированные клетки путем интеграции их ДНК в геном клетки-хозяина. Считается, что ДНК вставляется во время транскрипции или репликации, когда две петли разделены. Это событие относительно редко и обычно непредсказуемо. Нет детерминантного предсказания места интеграции. После интеграции цикл клеток-хозяев теряет регуляцию белков ретинобластомы и р53, и клетка начинает клонирование с образованием опухоли.

Ретинобластома белки и р53 регулируют переход между фазой G1 и S, сохраняя клеточный цикл до репликации ДНК. Белок p53 регулирует ген p21, который продуцирует белок, который связывается с Cyclin D-Cdk4 / 6. Это предотвращает фосфорилирование белков ретинобластомы и препятствует проникновению клетки в S-фазу. У млекопитающих, когда белок ретинобластомы активен (нефосфорилируется), он ингибирует семейство транскрипционных факторов E2F, которые регулируют комплекс Cyclin E-Cdk2, который ингибирует протеин ретинобластомы.

Белок ретинобластомы инактивируется (таким образом, чтобы процесс перехода G1 / S развиваться беспрепятственно) с различными, но сходными вирусными онкобелками. Он может быть инактивирован фосфорилированием или связыванием с вирусным онкопротеином или мутациями, которые препятствуют связыванию онкобелка.

ДНК-цитокины обычно вызывают рак, инактивируя р53 и белки ретинобластомы, что позволяет не регулировать деление клеток и образование опухолей. Могут быть много разных механизмов, которые развивались по отдельности.

Группа вирусов РНК, которая относится к вирусным канцерогенам, обозначена как онкорнавирусы. Название дается комбинацией английских терминов onco — онкогенных, RNA — РНК. Также используется термин ретровирусы, основанный на механизме действия и их способности формировать обратную транскриптазу. Известны три группы онкогенных ретровирусов: вирусы саркомы, вирусы лейкемии и вирусы, вызывающие опухоль молочной железы.

Все ретровирусы имеют три основных домена кодирования: gag, pol и env. Область gag вируса поддерживает синтез внутренних белков вириона, которые образуют белки матрицы, капсида и нуклеокапсида. Информация интеграции ферментов хранится в pol.

Ретровирус начинает перемещаться в клетке-хозяине путем прикрепления поверхностного гликопротеина к плазматической мембране клетки. Однажды в клетке ретровирус проходит через обратную транскрипцию в цитоплазме и генерирует двухцепочечную копию ДНК генома РНК. Обратная транскрипция также создает идентичные структуры, известные как длинные концевые повторы. Длинные концевые повторы находятся на концах нитей ДНК и регулируют экспрессию вирусного гена. Затем вирусную ДНК переносят в ядро, где цепь ретровирусного генома вводится в хромосомную ДНК с использованием вирусной интегразы. На данный момент ретровирус называется провирусом. Вирусный белок и РНК потомства собирают в цитоплазме и оставляют клетку, в то время как другие копии отправляют переведенные вирусные сообщения в цитоплазму.

Оставьте отзыв

Вызов врача на дом: помогают ли частные клиники участковым терапевтам
Ваши первые воспоминания могут быть вымыслом
Кошачий паразит заставляет начать свой бизнес
Частная медицинская клиника или государственная?