Признание ассоциации инфекции H.pylori с MALT лимфомой желудка произвело революцию в лечении этого заболевания. В то время как хирургия исторически считалась золотым стандартом, теперь она полностью заменена подходами, поддерживающими желудок. Рекомендации по лечению значительно варьируются в зависимости от статуса H.pylori, наличия хромосомных транслокаций, постановки во время диагностики, участия поверхностных и более глубоких тканей и степени полноценной трансформации. Поэтому варианты лечения локализованного H. pylori-позитивного заболевания обсуждаются отдельно от тех, которые используются для диссеминированных, H. pylori-негативных или рецидивирующих лимфом и высокосортных лимфом.
Лечение ранней, H. pylori-ассоциированной желудочной MALT лимфомы
У подавляющего большинства пациентов с MALT-лимфомой желудка диагностируется локализованное заболевание. Таким образом, локализованные режимы лечения, нацеленные на желудок, исторически были выбором лечения. Хирургия (полная гастрэктомия или частичная резекция) была выбрана в качестве лечения первой линии до начала 1990-х годов даже для пациентов с ранней стадией заболевания либо в одиночку, либо после лучевой терапии или послеоперационной химиотерапии. Эти схемы привели к тому, что выживаемость в течение 5 лет достигла 90%. Однако хирургическое лечение связано с несколькими основными недостатками. MALT-лимфома является мультифокальной болезнью; Поэтому частичная резекция не всегда препятствует локальному повторению. Общая гастрэктомия имеет более высокий потенциал для лечения, но может привести к нарушению качества жизни. Хирургический подход к лечению лимфомы желудка был впервые поставлен под сомнение в 1991 году, когда большое проспективное исследование показало, что продвинутые стадии, агрессивные лимфомы (в том числе в основном в желудке) можно лечить только с помощью интенсивной химиотерапии (Salles et al., 1991), Эффективность химиотерапии на поздних стадиях также привела к пересмотру хирургической роли на локализованных стадиях. Все хирургические методы лечения теперь прекращены в пользу эрадикационной терапии, лучевой терапии и / или химиотерапии и иммунотерапии даже у пациентов, не прошедших первичную терапию, и теперь зарезервированы для таких осложнений, как обструкция, перфорация или кровоизлияние.
Эрадикационная терапия как вариант лечения первой линии была введена в 1993 году в докладе Исааксона и коллег, который успешно лечил небольшую группу пациентов с антибактериальной терапией (Wotherspoon et al., 1993). Это лечение привело к искоренению инфекции H. pylori и регрессии опухолей у большинства пациентов. Первоначальные результаты были воспроизведены в нескольких независимых исследованиях (например, Fischbach et al., 2004; Montalban et al., 2001; Neubauer et al., 1997; Savio et al., 1996; Thiede et al., 2000; Wuendisch et al., 2005), С полной ремиссией, обычно достигаемой более чем у 70% пациентов с локализованным заболеванием (диапазон — 55% -95%, в зависимости от исследования). Таким образом, антибиотикотерапия, состоящая из комбинации амоксициллина, кларитромицина, тетрациклина и / или метронидазола с ингибитором протонного насоса, теперь считается стандартной обработкой первой линии для H. pylori-положительной MALT лимфомы. Это особенно успешно у пациентов, у которых опухоли ограничены слизистой оболочкой и подслизистой оболочкой, но обычно не удается у пациентов с притоком стенки желудка или перигастральных лимфатических узлов. Лимфомы, которые поддерживают хромосомную транслокацию t (11; 18) (q21; q21), также, как правило, невосприимчивы к эрадикационной терапии. H. pylori-отрицательные пациенты никогда не реагируют на эрадикационную терапию.
Эрадикационная терапия связана с огромными преимуществами для пациента по сравнению со всеми другими вариантами лечения. Практически никаких побочных эффектов практически нет, и опухоли быстро регрессируют, как правило, в течение 3-6 месяцев после успешного излечения. Однако в настоящее время общепризнано, что уничтожение H.pylori не дает полного лечения, но подавляет, а не устраняет лимфоматозные клоны. Практически во всех исследованиях, которые исследовали «молекулярную» и «гистологическую ремиссию» с помощью ПЦР-скрининга на моноклональность В-клеток или другие молекулярные методы, стойкость клонов лимфомы была продемонстрирована у значительного подмножества пациентов еще после полной гистологической ремиссии ( Montalban et al., 2001; Neubauer et al., 1997; Thiede et al., 2001). Например, одно из первых долгосрочных исследований (со средним наблюдением более 6 лет), которое проводилось для оценки эффективности эрадикационной терапии, показало, что 27% пациентов с полной ремиссией продолжали Моноклональность, и это подмножество имело значительно более высокий риск рецидива, гистологического остаточного заболевания или только частичного ответа (Wuendisch et al., 2005). Напротив, ни один из пациентов, которые не перешли на поликлональную структуру В-клеток в желудке, не заболел. Авторы пришли к выводу, что анализ клонирования может быть полезен при идентификации населения пациента, требующего менее интенсивного наблюдения с меньшим количеством эндоскопов. В целом, частота рецидивов довольно высока у пациентов, получавших только одну инфекцию (1% -20% в зависимости от исследования) (Fischbach et al., 2004; Nobre-Leitao et al., 1998; Papa et al., 2000; Tursi et al. 1997). Опухоли опухолей были приписаны либо реинфекции H. pylori, либо появлению клонов лимфомы, которые обрели независимость от антигенного возбуждения. Действительно, в нескольких отчетах о случаях заболевания показано, что реинфекция может вызывать чрезвычайно быстрое рецидивирование опухоли из-за стойкости и быстрой реактивации опухолевых клеток, несмотря на гистологическую ремиссию (Cammarota et al., 1995; Horstmann et al., 1994). В клинической практике расхождение между «гистологической» и «молекулярной» ремиссией приводит к необходимости тесного эндоскопического наблюдения за пациентами, которые получили только терапию эрадикации. В настоящее время рекомендуется повторять эндоскопические обследования каждые 6 месяцев в течение 2 лет после достижения полной ремиссии и на ежегодной основе после этого. В попытке идентифицировать новые схемы, позволяющие более высокие уровни молекулярной ремиссии, в настоящее время проводится международное перспективное исследование, которое сравнивает алкилирующий агент хлорамбуцил с наблюдением после эрадикации H.pylori. В любом случае остается неясным, приведет ли длительная молекулярная ремиссия к более высокой фракции лечения и снижению частоты рецидивов.
Лечение Helicobacter pylori — отрицательной развитой или рецидивирующей желудочной MALT-лимфомы
Никаких окончательных руководящих принципов для тех пациентов, которые не могут ответить на эрадикационную терапию, являются отрицательными H. pylori при постановке диагноза или рецидивами после успешной регрессии опухоли. Проспективные рандомизированные исследования, сравнивающие различные терапевтические процедуры, до сих пор не опубликованы. Тем не менее, в нескольких недавних исследованиях сообщалось о полной ремиссии H.pylori-негативных или антибиотикорезистентных лимфом после лучевой терапии на желудке и в перигастральных лимфатических узлах с 5-летней выживаемостью более 90% (Schechter et al., 1998; Tsang et 2003, Yahalom, 2001). С тех пор лучевая терапия стала терапией выбора для этого подмножества пациентов. У пациентов, у которых распространено заболевание, следует учитывать системную терапию, такую как химическая иммунотерапия или комбинация обоих факторов. Алкилирующие агенты (хлорамбуцил или циклофосфамид) или пуриновые аналоги достигают скорости ответа до 100% (при 75% и 100% полной ремиссии соответственно) у пациентов с диссеминированной MALT лимфомой (Hammel et al., 1995; Thieblemont, 2005). Было показано, что среди комбинированных режимов, исследованных до настоящего времени, было показано, что флударабин плюс митоксантрон или митоксантрон, хлорамбуцил и преднизон являются высокоактивными (Wöhrer et al., 2003; Zinzani et al., 2004). Было показано, что анти-CD20-антитело Ритуксимаб эффективен при частоте ответа приблизительно 70% при его предоставлении (Martinelli et al., 2005). В ретроспективном исследовании, опубликованном в 2006 году, сообщалось, что комбинация Ритуксимаба с циклофосфамидом, доксорубицином / митоксантроном, винкристином и преднизоном была высокоэффективной с частотой ответа 100% (полная ремиссия 77%) даже у пациентов, которые были тяжело предварительно обработаны другими химиотерапевтическими режимами Или рецидивировали после эрадикации H.pylori (Raderer et al., 2006). Интригующим новым вариантом для пациентов с распространенным заболеванием может быть доставка целевого излучения с использованием радиоиммуноконъюгата antiCD20. Первоначальная экспериментальная терапия очень немногих пациентов действительно предполагает, что такой подход может оказаться эффективным даже у пациентов IV стадии, которые ранее получали как химиотерапию, так и лучевую терапию (Witzig et al., 2001).
Из-за ленивой природы многих случаев MALT лимфомы и ее низкой склонности к распространению важно отметить, что некоторые пациенты с персистирующей болезнью могут управляться с помощью стратегии «смотреть и ждать» без активной терапии. Такой подход может быть рассмотрен, потому что прогноз MALT лимфомы обычно очень благоприятный, причем показатель выживаемости на 5 лет лучше, чем 80%, независимо от типа лечения.
Лечение лимфомы желудка высокого ранга
Высококачественная / диффузная крупномасштабная В-клеточная лимфома желудка изменилась так же радикально, как и низкосортная лимфома, поскольку хирургическая резекция была отменена для более консервативных подходов. В руководящих принципах для локализованных стадий в настоящее время рекомендуется использовать химиоиммунотерапию с использованием ритуксимаба плюс циклофосфамида, доксорубицина, винкристина и преднизона, а затем лучевую терапию с участием «полевых». У пациентов с расширенной стадией обычно проходят больше циклов одного и того же режима, но также используются схемы третьей линии, включая блеомицин, адриамицин, метотрексат и онковин, как правило, без различий в терминах полной индукции ремиссии и 5-летней выживаемости.
Высококачественные лимфомы обычно считаются независимыми от H. pylori и поэтому устойчивы к антибиотикотерапии. Действительно, некоторые случаи низкосортной лимфомы, которые не реагировали на эрадикационную терапию и, следовательно, нуждались в гастрэктомии, позже показали, что они содержат значительный полноценный компонент. В нескольких исследованиях с использованием молекулярной биологии и иммуногистохимических методов было показано, что низко- и высокосортные компоненты, обнаруженные у одного пациента, обычно происходят из одного и того же клона (Peng et al., 1997). Представление о том, что высокосортное заболевание не поддаётся лечению антибактериальной терапией, недавно было опробовано несколькими небольшими исследованиями, в которых сообщается, что действительно агрессивные полноценные желудочные лимфомы могут регрессировать только при терапии эрадикацией, подразумевая, что эти опухоли каким-то образом сохранили зависимость от антигенного возбуждения (Chen Et al., 2001). Однако эти результаты должны быть подтверждены более крупными проспективными исследованиями до того, как рекомендации по лечению могут быть изменены.
