Ибупрофен

Группа / назначение :

НПВП препарат.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) — группа различных по химической структуре препаратов, имеющих противовоспалительное, анальгезирующее, жаропонижающее и антиагрегатное действия.

В значительной степени их эффективность связана со способностью подавлять синтез простагландинов * из-за влияния на фермент ЦОГ.

* Простагландины — высокоактивные тканевые регуляторы, одна из групп простагландинов (производных простановои кислоты) — отдельной группы оксилипинив, которая содержит просьагландины, изопростагландины, тромбоксаны и простациклины — продукты циклооксигеназного пути превращения полиненасыщенных жирных кислот.

Показания: ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилоартрит, острые подагрические, травматические и инфекционные артриты, остеоартроз, бурсит, радикулиты, невралгии.

Альтернативные названия / синонимы :

Адвил, Нурофен, нурофен, медипрен, Мотрин, нуприн, руфен.

Действующее вещество: ибупрофен.

Информация об исследованиях на животных

Во многих экспериментах над животными введение при беременности ибупрофена не приводило к росту частоты врожденных пороков у крыс, мышей, кроликов. При назначении беременным крысам максимальной допустимой дозы ибупрофена наблюдали рост частоты дефекта межжелудочковой перегородки и дефектов средней линии ** (например, гастрошизис).

** Дефекты средней линии (Midline defects, Midline field defects) — врожденные пороки, которые возникают вдоль вертикальной оси тела могут включать дефекты нервной трубки, врожденные пороки сердца, дефекты передней брюшной стенки (омфалоцеле, гастрошиз), аноректальные недостатки, трахеопищеводный свищи, орофациальная расщелины.

У крыс и кроликов ректальное введение дозы 100 мг / кг ассоциировалось со снижением уровня имплантации, а доза в 200 мг / кг уменьшала вес плодов.

Информация о влиянии на плод

Приводим данные различных исследований.

Отсутствуют опубликованные данные о связи ибупрофена с врожденными пороками. От добровольной системы отчетности производитель получил информацию о применении ибупрофена при 50 беременностях 7 ретроспективно, а 43 — проспективное. Результаты ретроспективно рассматриваемых случаев следующие: 1 гибель плода после приема ибупрофена в III триместре (без врожденных пороков; причина неизвестна) 1 самопроизвольный выкидыш (без врожденных пороков). Выявлено 5 случаев врожденных пороков, в том числе 1 ребенок с анэнцефалией (влияние в I триместре ибупрофена и бендектину (антиэметического), судороги по типу petit mal, которые прогрессировали до крупных нападений, детский церебральный паралич (также влияние других препаратов); устное сообщение о микрофтальмия с расщелиной носа и умеренно ротирована небом и окраской зубов. Причинно-следственная связь с препаратом кажется сомнительной. Результаты рассматриваемых беременностей: 23 здоровых детей, 1 мертворожденный ребенок (без врожденных пороков) 1 самопроизвольный выкидыш (без врожденных пороков) 7 медицинских абортов, 3 неизвестны результаты беременностей, 8 беременностей на момент уведомления продолжались.

В мониторинговом исследовании Michigan Medicaid recipients, которое охватило 229101 завершенную беременность в период между 1985 и 1992 годами выявлено 3178 новорожденных, подвергшихся воздействию ибупрофена в I триместре беременности. Зарегистрировано 143 (4,5%) большие врожденные пороки при ожидаемых 129. Специфические данные доступны для 6 категорий врожденных пороков (обнаружены / ожидаемые): 33/30 врожденные пороки сердечно-сосудистой системы, 11/9 полидактилия, 3/2 расщелина позвоночника, 7/5 орофациальная расщелины, 5/5 редукционные пороки конечностей, 4/8 гипоспадия. Эти данные не поддерживают ассоциации между препаратом и врожденными пороками развития.

Комбинированное популяционное когортное надзорное исследование 2001 года оценивало риск неблагоприятных исходов беременностей при приеме НПВП. Исследование проводилось на основе Датского реестра рождений (Danish Birth Registry) и реестра выписки пациентов из больницы округа Северной Ютландии (North Jutland County’s hospital discharge registry) за период 1991-1998 годов. Только женщины, которые получили рецепт на препарат группы НПВП в дозе, эквивалентной 400-600 мг ибупрофена считались такими, подвергшихся воздействию препаратов (в Дании доза НПВП, эквивалентна 200 мг ибупрофена отпускается без рецепта). Было охвачено 1462 беременных, получивших рецепты на НПВП за период от 30 дней до оплодотворения и до родов и 17 259 беременных, не получавших рецепта на один препарат при беременности. В обеих группах анализировали только те беременности, которые продолжались более 28 недель. 1106 женщин (76%) получали НПВП за 30 дней до оплодотворения и до конца первого триместра. Частота врожденных пороков в основной группе и контрольной составляла (N = 46) 4,2% (95% ДИ 3,0-5,3) против (N = 564) 3,3% (95% ДИ 3,0-3, 5), соответственно, скорректированное соотношение шансов 1,27 (95% ДИ 0,93-1,75). Всего 997 женщин получили рецепт на НПВП во II и III триместрах. В этой группе относительный риск преждевременных родов составлял 1,05 (95% ДИ 0,8-1,39), а низкого веса новорожденных (исключая недоношенных) — 0,79 (95% ДИ 0,45-1,38). Скорректированы данные по индометацина (препарат выбора для токолиза в Дании) не повлияли на результат. Не обнаружено доказательств наличия специфических недостатков для этих препаратов и зависимости от дозы при неблагоприятных результатах беременностей. В части вышеприведенного исследования случай-контроль отмечали случаи впервые возникших самовольных прерываний у женщин, получивших рецепты на НПВП в течение 12 недель до выписки из больницы после выкидыша (63 из 4268 женщин с самовольными выкидышами). Контрольную группу составили 29750 першопородиль, родивших живых детей и по каким 318 получили рецепты на НПВП в I триместре. Данные анализировали в зависимости от срока в неделях от получения рецепта на НПВП к выкидышу с коррекцией на возраст матери. Соотношение шансов (95%) в случае 1-й недели, 2-3 недель, 4-6 недель, 7-9 недель и 10-12 недель до выкидыша были следующими: 6,99 (2,75-17,74), 3,00 (1,21-7,44), 4,38 (2,66-7,20), 2,69 (1,81-4,00) и 1,26 (0,85-1,87 ), в соответствии. Результаты свидетельствуют об ассоциации НПВП с самовольным прерыванием беременности, поскольку соотношение шансов уменьшалось при росте интервала между приемом [получением рецепта] и выкидышем.

Популяционное когортное исследование 2003 с охватом 1055 беременных анализировало пренатальный влияние аспирина, НПВС и ацетаминофена. 53 женщины (5%) сообщили о приеме НПВП в период оплодотворения или при беременности, из них в 13 произошел самопроизвольный выкидыш. После коррекции выявлено 80% роста риска самопроизвольных выкидышей при употреблении НПВП (1,8 (%% ДИ 1,0-3,2). Более того, ассоциация была сильнее, если препараты принимали в период оплодотворения или дольше, чем 1 неделя. Аналогичные данные получены для аспирина, но ассоциация была слабее, потому что проанализированы только 22 случая, из них 5 самопроизвольных выкидышей. Не выявлено ассоциации с ацетаминофеном. Авторы предложили 2 механизма потери беременности при приеме НПВП. Первый объясняется ролью простагландинов в имплантации, второй — ролью простагландинов в поддержке плацентарной перфузии. Исследование ограничивалось небольшим количеством беременностей с приемом НПВП и аспирина в период оплодотворения (N = 18) или после оплодотворения (N = 54) и неспособностью учесть прием других препаратов.

Проспективное исследование по приему в I триместре НПВП определяло связь между ними (N = 2557 младенцев с пренатальным влиянием) и врожденными пороками. После коррекции соотношения шансов для любой врожденного порока составило 1,04 (95% ДИ 0,84-1,29), для врожденных пороков сердца (N = 36) и орофациальная скал (N = 6) — 1,86 (95 % ДИ 1,32-2,62) и 2,61 (95% ДИ 1,01-6,78) соответственно. Не обнаружено конкретных препаратов, связанных с проблемами сердца, но 5 из 6 случаев орофациальная скал ассоциировались с напроксеном , 1 — с ибупрофеном.

В 1997 году проектом по изучению врожденных пороков сердца — Baltimore Washington Infant Study — проанализированы большинство рождений с кардиоваскулярными дефектами в одном из средне атлантических регионов путем опроса женщин относительно различных родительских параметров, включая семейным анамнезом, лечением, профессиональными и бытовыми факторами. При анализе кардиоваскулярных недостатков в целом, как группы, только 3 препарата оказались факторами, ибупрофен. Ни диазепам, ни метронидазол НЕ ассоциировались с врожденными пороками сердца при других исследованиях. Хотя некоторые комментаторы отмечают тенденцию к гипердиагностики врожденных пороков сердца постнатально, в этом исследовании конкретные недостатки были подробно рассмотрены. Это были следующие недостатки: транспозиция магистральных сосудов с интактной межжелудочковой перегородкой (N = 10), двойной выход правого желудочка (N = 3), бикуспидальний аортальный клапан (N = 7). Следующая публикация этих авторов подтверждает информацию об ассоциации НПВП с d-транспозицией магистральных сосудов с интактной межжелудочковой перегородкой (3,24, 95% ДИ 1,19-8,77).

Дополнительные исследования по возможной ассоциации между приемом НПВП в I триместре и пороками сердца сообщили противоречивые результаты. Исследование случай-контроль по мышечных дефектов межжелудочковой перегородки не выявило значимой ассоциации с употреблением НПВП. Сообщение 2003 года на основе 3 Шведских реестров беременностей (N = 5015) информирует об ассоциации с различными препаратами, одним из которых был напроксен . Контрольную группу составили все новорожденные Швеции за период 1995-2001 годов (N = 577 730). По ибупрофена: 4124 женщины принимали, 37 случаев врожденных пороков сердца (1,08, 95% ДИ 0,78-1,05). Авторы отмечают недостаточность данных для исключения других факторов. Мета-анализ 2003 по приему аспирина в I триместре продемонстрировал высокий риск аномалий у младенцев с пренатальным влиянием препаратов при анализе объединенных результатов исследований случай-контроль, в то время, как при анализе результатов когортных и рандомизированных контролируемых исследований такой информации не получено. Английская группа ученых исследовала возможную связь между употреблением препаратов, которые вызывают наркотическую зависимость, и дефектом межжелудочковой перегородки и обнаружила значимую ассоциацию между НПВП и дефектом межжелудочковой перегородки согласно отдельным некорригированной на другие факторы данными. При этом исследовании употребления противопростудных и препаратов против кашля в I триместре тесно ассоциировалось с этим пороком сердца, а авторы отмечают роли вирусной инфекции, для лечения которой и предназначались эти препараты.

Канадское исследование 2006 года, использовав вдвое большую базу данных (3 реестры Квебеке, N = 36387), выявило повышенный риск дефектов сердечных перегородок (3,34, 95% ДИ 1,87-5,98) у женщин, которые получили рецепт на НПВП на ранних сроках беременности. Выявлено 93 младенцев с врожденными пороками (8,8%) от 1056 матерей, которые получили рецепты на НПВП в I триместре. В контрольной группе выявлено 2478 младенцев с врожденными пороками (7%) среди 35331 женщины, которая не получила таких рецептов. Соотношение шансов составило 2,21 (95% ДИ 1,72-2,85), для дефектов сердечных перегородок — 3,34 (95% ДИ 1,87-5,98), среди последних 61% составили дефекты межпредсердной перегородки, 31 % — межжелудочковой. Чаще всего назначались следующие 5 НПВП: напроксен (35%), ибупрофен (26%), рофекоксиб (15%), диклофенак (9%), целекоксиб (9%). Только для ибупрофена было выявлено значимую ассоциацию с повышенным риском всех врожденных пороков [в целом]. Исследование не анализировало перечень показаний к назначению лечения, что, согласно другим сообщениям, включая вирусные инфекции, которые сами по себе влияют на возникновение врожденных пороков сердца.

Исследование от Американского национального проекта предупреждения врожденных пороков (National Birth Defects Prevention Study) было проведено путем использования компьютеризированного телефонного опроса женщин в период за 6 недель до и максимально через 24 месяца после предполагаемых родов по приему ибупрофена за 3 месяца до оплодотворения и в течение беременности. Некоторые женщины ответили, что принимали препарат по мере необходимости, а многие не могли вспомнить деталей относительно срока, дозы и длительности употребления, другие лечились более чем одним препаратом группы НПВП. Авторы отмечают, что в целом НПВП на ранних стадиях беременности не являются основными факторами риска врожденных пороков, однако выявлены определенные ассоциации с бупрофеном, которые требуют дополнительного изучения: анофтальмия / микрофтальмия (1,9, 95% ДИ 1,1-3,3) , расщелина позвоночника (1,6, 95% ДИ 1,2-2,1), амниотической перетяжки (2,2, 95% ДИ 1,4-3,5), орофациальная расщелины (1,3, 95% ДИ 1 , 1-1,6).

Исследования в Израиле не выявило повышения частоты врожденных пороков в целом (сердца, костно-мышечной системы, центральной нервной системы, органов дыхания, мочевой и половой систем, орофациальная скал), связанное с употреблением в период беременности любого из НПВП или ибупрофена, диклофенака, индометацина, напроксена, этодолака. Отмечен рост частоты пороков костно-мышечной системы среди 114 беременностей с назначением ингибиторов циклооксигеназы-1. Эта ассоциация могла возникнуть из-за множественные сравнения в данном исследовании.

Когортное исследования в Норвегии у женщин с одноплодными беременностями не выявило влияния на выживание младенцев, частоту врожденных пороков или структурных пороков сердца при употреблении ибупрофена в период беременности. Прием ибупрофена во II триместре ассоциировался с низким весом новорожденных (1,7, 95% ДИ 1,3-2,3). Применение ибупрофена в II и III триместрах ассоциировалось с бронхиальной астмой в 18-летних детей 1,5 (95% ДИ 1,2-1,9) и 1,5 (95% ДИ 1,1-2,1), согласно . Не исключено, что ассоциация с низким весом возникала вследствие заболевания / воспаления, что было показанием для назначения ибупрофена.

Создан реестр для наблюдения за результатами беременностей с употреблением ибупрофена в комплексном лечении аутоиммунных заболеваний — http://www.pregnancystudies.org/ongoing-pregnancy-studies/autoimmune-studies/ .

Использование для токолиза

Токолиз — торможение родовых схваток во время родов при острой внутриматочной асфиксии, иммобилизация матки перед кесаревым сечением, перед поворотом плода из поперечного положения, при пролапсе пуповины, при осложненной родовой деятельности. Как экстренная мера при преждевременных родах перед доставкой беременной в больницу.

НПВП снижают маточную активность и продлевают беременность у крыс. Это побудило назначать такие препараты для токолиза при угрозе преждевременных родов. Ибупрофен назначают для закрытия артериального протока у недоношенных младенцев. А наибольшую обеспокоенность при приеме в III триместре вызывает преждевременное закрытие этого пролива и легочная гипертензия у плодов / новорожденных. Это следствие продемонстрировано у крыс и обнаружено при многих беременностях у человека. Два исследования не выявили ассоциации с легочной гипертензией у новорожденных.

Применение ибупрофена в качестве токолитического агенту ассоциируется с уменьшением объема амниотической жидкости, вероятно, вследствие нарушения почечной перфузии через подавление синтеза простагландинов. Такой результат наблюдали у 14 (82,3%) из 17 женщин, леченных НПВП. С 17 женщин только ибупрофен принимали 3 беременные (1200-2400 мг / день), в 1 случае в сочетании с Ритодрин ( бета-адреномиметик ). Остальные 13 женщин получали индометацин . В одной женщины, которая принимала ибупрофен в течение 44 дней, объем амниотчнои жидкости нормализовалось после прекращения лечения.

Сообщается о случае лечения беременной с тройней на сроке 26 недель беременности для токолиза (600 мг каждые 6:00). В разное время бупрофен комбинировали с тербуталином ( бета-адреномиметик ) и магния сульфатом ( осмотическое, слабительное средство ). При ультразвуковом исследовании на 20 день лечения было диагностировано олигогидрамнион всех плодов и прием ибупрофена отменили. Терапию продолжили через 5 дней после восстановления количества амниотической жидкости во всех 3 плодов, но через 4 дня повторно возникло маловодие и ибупрофен отменили. Токолиз поддерживали тербуталином и через 5 дней после второго курса ибупрофена наблюдали нормальное количество околоплодных вод. Дети родились путем планового кесарева сечения на 35 неделе (другие детали неизвестны).

Короткое сообщение 1992 информирует о результатах назначения ибупрофена для токолиза (1200-2400 мг / день) при 52 беременностях (61 плод) до 32 недели беременности. Уровень амниотической жидкости оценивали каждые 1-2 недели. Не выявлено ни одного случая истинного олигогидрамнион, 3 случая с количеством околоплодных вод по нижней границе нормы, нормализовалось после прекращения приема ибупрофена. В течение такого лечения проводилась допплеровская эхокардиография, которая выявила независимое от дозы умеренное сужение артериального протока в 4 плодов (6,6%). В 3 случаях это произошло через неделю после начала приема ибупрофена, во всех трех показатели нормализовались после отмены последнего.

Согласно исследованию 2003 ибупрофен часто принимают женщины в сельской местности. Так, среди 578 женщин 86 (15%) принимали ибупрофен в период беременности, из них 20 — в III триместре. Ибупрофен оказался 4 наиболее применяемым препаратом, среди отпущенных без рецепта врача (после ацетаминофена, кальция карбоната, лекарства от кашля).

Применение препарата во время кормления

Ибупрофен проникает в грудное молоко в небольшом количестве. Соотношение молоко: плазма при одном исследовании составляло 1: 126. Таким образом младенец получал 0,0008% материнской дозы скорректированной на вес.

Американская академия педиатрии считает ибупрофен совместимым с грудным вскармливанием.

Влияние на фертильность (мужчин и женщин)

Ибупрофен и другие НПВП могут играть определенную роль, по крайней мере, в возникновении одного типа бесплодия. Подавление простагландинов вероятно увеличивает частоту синдрома лютеинизации неовулюючого фолликула, при котором повышается уровень прогестерона в сыворотке и наблюдаются ановуляторные циклы. Эксперименты у крыс и обезьян показали подавление овуляции, ассоциированное с ингибиторами простагландинов индометацином (крысы) и мелоксикамом (обезьяны).

У женщин при ультразвуковом исследовании развития фолликулов выявлено 5-кратный рост частоты вышеупомянутого синдрома после приема определенных НПВП. Длительное лечение НПВП, возможно при хронической боли и ревматоидных состояниях, скорее всего ассоциируется с таким противозачаточным эффектом. В группе 245 женщин с ревматоидным артритом НПВП независимо ассоциировались с более длинным периодом наступления беременности.

При спонсируемом производителем исследовании сравнивали ибупрофен и плацебо у 12 женщин с овуляцией, эффективность ибупрофена в задержке фолликулярного коллапса кажется относительно небольшой и, по мнению, авторов только в части женщин.

При лечении ибупрофеном дисменореи иногда возникает задержка менструаций и дисфункциональных маточных кровотечений. Эти побочные эффекты редко встречаются и являются обратимыми.